一种用于治疗痛风的托吡司特颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗痛风的托吡司特颗粒。所述颗粒剂包含托吡司特、一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。本发明专利技术的托吡司特颗粒在体外的3种溶出介质中具有与原研制剂日本富士药品株式会社生产的TOPILORIC Tablets相似的溶出行为。本发明专利技术还提供了所述托吡司特颗粒的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗痛风的托吡司特颗粒及其制备方法
本专利技术涉及一种用于治疗痛风的托吡司特颗粒及其制备方法。
技术介绍
痛风症是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见病，已被联合国列为21世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。近年来，我国痛风病患者数急剧增多，这主要是由于人民生活水平的提高和饮食结构的改变导致的。欧美地区痛风的发病人数约占总人口的0.13%-0.37%，年发病率为0.20‰-0.35‰，我国的患病率为0.15%-0.67%，较以前有明显升高。痛风症的狭义治疗目标为抑制身体组织内的尿酸盐沉积，避免尿酸盐沉积引起的诸多症状（如痛风性关节炎等），血清尿酸值的治疗目标为使血清尿酸值降低至6.0mg/dL以下。治疗痛风、高尿酸血症最重要的是改善饮食生活习惯，但治疗复发的痛风性关节炎以及痛风结节仅仅靠改善生活习惯也很困难，必须通过药物治疗，才能使血清尿酸值维持在6.0mg/mL以下。托吡司特为无嘌呤结构的选择性黄嘌呤氧化还原酶（XOR）抑制剂，痛风主要是由于人体内血尿酸浓度长期过高造成的，而嘌呤是生成尿酸的主要原料，尿酸是人体内嘌呤结构代谢的最终产物，通过XOR的作用从次黄嘌呤转化为黄嘌呤。托吡司特对XOR具有竞争性抑制作用（Ki值5.1nmol/L），可抑制内源性尿酸生成，另外，托吡司特对其它嘌呤嘧啶代谢酶无抑制作用，属于对XOR的特异性抑制剂。托吡司特对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因此本品与别嘌呤醇相比有以下优势：①别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，而托吡司特对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；②由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及匹啶代谢其他酶活性的影响，因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应，而托吡司特为非嘌呤类XOR抑制剂，因此具有更好的安全性。托吡司特颗粒是由日本富士药品株式会社研究开发的一种选择性、可逆性抑制黄嘌呤氧化还原酶、降低血清尿酸值的非嘌呤型选择性黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。其商品名：TOPILORICTablets，日文名：トピロリツワ，一般名：topiroxostat、ロキソスタット；规格：20mg，用于治疗痛风、高尿酸血症，2004年开始进行了托吡司特的临床试验，2013年6月日本药监局批准本品上市。在国内开发托吡司特颗粒将为治疗痛风高尿酸血症药物增添一个新品种，满足临床治疗的需求，应用前景广阔。
技术实现思路
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种用于治疗痛风的托吡司特颗粒及其制备方法。托吡司特，英文名称：Topiroxostat，化学名称：4-[5-(匹啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]匹啶-2-甲腈。结构式：分子式：C13H8N6分子量：248.24本专利技术的目的在于提供一种用于治疗痛风的托吡司特颗粒，所述托吡司特颗粒包括托吡司特、一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。上述的托吡司特颗粒，其中根据权利要求2所述的一水乳糖和微晶纤维素为常用的填充剂，其主要作用是保证颗粒剂的可压性和成型性，二者搭配应用广泛，其具体比例可根据主药的性质进行调整。本专利技术考察了不同比例（1:1、2:1、3:1、4:1）的填充剂（一水乳糖-微晶纤维素）。上述的托吡司特颗粒，其中根据权利要求2所述的羟丙基纤维素为粘合剂，常规用量为常规用量为0.15%～3.0%，可增加粉体的流动性，减少颗粒重差异。本专利技术考察了不同用量（3.0%、2.0%、1.0%和0.0%）的粘合剂。上述的托吡司特颗粒，其中根据权利要求2所述的硬脂酸镁作为润滑剂，常规用量为0.3%～1.5%，本专利技术考察了不同用量（1.5%、1.0%）的润滑剂。上述的托吡司特颗粒，其中根据权利要求2所述的交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，具有较强的吸水性和膨胀性，常规用量为常规用量为0.5%～6.0%，本专利技术考察了不同用量（2.0%、0.75%）的崩解剂。本专利技术的提供了一种托吡司特颗粒，其特征在于含有以下成分：托吡司特20.0g、一水乳糖38.0g、微晶纤维素19.0g、羟丙基纤维素1.6g、交联羧甲基纤维素钠0.6g、硬脂酸镁0.8g。本专利技术的另一目的在于提供上述托吡司特颗粒的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（1）将托吡司特原料药粉碎，控制粒径范围D50%约10μm，D90%在20μm到40μm之间，将托吡司特原料药、一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛备用；（2）将托吡司特与一水乳糖、微晶纤维素分别等量递增混合均匀，得混合物①，再将羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠等量递增混合均匀，得混合物②，将混合物①和②混合均匀并加入硬脂酸镁，总混2min；（3）过18目筛整粒，调整颗粒重，即得成品。本专利技术的托吡司特颗粒在体外具有与原研制剂日本富士药品株式会社生产的TOPILORICTablets相似的溶出行为。本专利技术的托吡司特颗粒制备工艺简单，质量稳定，适合工业化大生产。具体实施例如下：实施例1~实施例12制备方法：（1）将托吡司特原料药粉碎，控制粒径范围D50%约10μm，D90%在20μm到40μm之间，将托吡司特原料药、一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛备用；（2）将托吡司特与一水乳糖、微晶纤维素分别等量递增混合均匀，得混合物①，再将羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠等量递增混合均匀，得混合物②，将混合物①和②混合均匀并加入硬脂酸镁，总混2min；（3）过18目筛整粒，调整颗粒重，即得成品。具体实验例如下：实验例1-不同处方设计的托吡司特颗粒的指标考察结果含量测定按2015年版《中国药典》四部通则0512“高效液相色谱法”，取本品20颗粒，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于托吡司特20mg），置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液10μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图；另取托吡司特对照品适量，精密称定，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。试验结果表明，本专利技术的托吡司特颗粒的含量与原研制剂日本富士药品株式会社生产的TOPILORICTablets相似，制备工艺简单，质量稳定，适合工业化大生产。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗痛风的托吡司特颗粒，其特征在于含有以下成分：托吡司特、一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。/n

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗痛风的托吡司特颗粒，其特征在于含有以下成分：托吡司特、一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。


2.根据权利要求1所述的托吡司特颗粒，其特征在于每1000袋含有以下成分：
托吡司特20.0g、一水乳糖28.4g-45.44g、微晶纤维素11.36g-28.40g、羟丙基纤维素0.12g-2.4g、交联羧甲基纤维素钠0.4g-4.8g、硬脂酸镁0.24g-1.2g。


3.根据权利要求2所述的托吡司特颗粒，其特征在于一水乳糖和微晶纤维素为常用的填充剂，其主要作用是保证颗粒剂的可压性和成型性，二者搭配应用广泛，其具体比例可根据主药的性质进行调整，本发明考察了不同比例（1:1、2:1、3:1、4:1）的填充剂（一水乳糖-微晶纤维素）。


4.根据权利要求2所述的托吡司特颗粒，其特征在于羟丙基纤维素为粘合剂，常规用量为0.15%～3.0%，可增加粉体的流动性，减少颗粒重差异，本发明考察了不同用量（3.0%、2.0%、1.0%和0.0%）的粘合剂。


5.根据权利要求2所述的托吡司特颗粒，其特征在于硬脂酸镁作为润滑剂，常规...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈阳生，刘薇，孙桂玉，王明刚，刘晓霞，王清亭，赵铭良，朱锐，王贤贤，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37