减少喷雾干燥的蛋白质制剂的重构时间的方法技术

本发明专利技术涉及糖和一种或多种氨基酸的组合在减少喷雾干燥的蛋白质制剂的重构时间中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】减少喷雾干燥的蛋白质制剂的重构时间的方法专利
本专利技术属于喷雾干燥药物制剂及其制造方法的领域。更具体地，本专利技术涉及用于减少药物用途的喷雾干燥的蛋白质制剂的重构时间的方法、用途和工艺。专利技术背景单克隆抗体的液体注射剂，例如静脉内、肌内或皮下注射剂仍然是最优选的施用途径，其能够产生高全身浓度的单克隆抗体用于治疗用途(Wan等人，Technologies9(2)，e141–e146.(2012)；Roberts，C.J.，CurrentOpinioninBiotechnology30，211–217(2014)；Moroz，E.等人，AdvancedDrugDeliveryReviews101，108–121(2016))。皮下注射是上述选择的首选途径，因为它们可以使患者自我施用，从而有可能限制对患者日常生活和总体治疗费用的影响。但是，在没有专门装置或酶方法(如透明质酸酶促进的皮下输注系统)的情况下，可通过皮下施用的体积极为有限，为约1.5-2ml，使得有必要施用高度浓缩的单克隆抗体制剂(Wasserman，R.L.等人，JournalofAllergyandClinicalImmunology130(4)，951–957(2012))。因此，这些制剂中的高浓度单克隆抗体将增加蛋白质自相互作用的机会，并伴有不可逆聚集的风险，从而导致产品功效降低和免疫原性反应的风险增加(Roberts，C.J.，CurrentOpinioninBiotechnology30，211–217(2014)；Barnett等人，BiophysicalChemistry207，21-29(2015)；Mahler等人，JournalofPharmaceuticalSciences98(9)，2909-2934(2009))。当皮下注射的单克隆抗体制剂的液体形式不够稳定时，通常会对其进行干燥，因为水的去除会显著降低蛋白质的构象迁移性并限制了小分子反应物的运输，然后降低蛋白质自相互作用和降解机制的速率，由此改善了制剂的(储存)稳定性(Cicerone，MT等人，SoftMatter8，2983–2991(2012))。多年来已经提出了用于液态、干燥过程中和固态蛋白质稳定化的不同机理和模型。蛋白质制剂的干燥通常通过冻干进行，因为没有将蛋白质暴露于高温的风险。然而，冻干的主要缺点在于在冷冻和干燥阶段期间产生的压力的量，潜在地导致活性的部分或完全丧失。然而，蛋白质制剂的喷雾干燥代表了一种快速、一步、可定制的方法，其产生了具有期望形态、密度和粉末流动性的粉末。尽管喷雾干燥使用相对较高的温度，但是由于在溶剂蒸发过程中从液滴中提取热量以及喷雾干燥过程的持续时间短，因此蛋白质的热暴露最小。为减少应力因素(如剪切应力，暴露于空气/液体界面或失去水合壳时增加的热应力)的影响并进一步提高固态稳定性，添加适合的赋形剂。然而，喷雾干燥的制剂并且与粉末形式的其他蛋白质制剂类似必须恰好在施用前进行重构，通常用水。尽管可以容易地实现喷雾干燥制剂的重构，但是完成该过程所需的时间可以大范围地变化，这取决于喷雾干燥之前添加至蛋白质制剂中的赋形剂。已经进行了大量的研究来确定这些赋形剂对蛋白质稳定性的影响，并且大多数研究集中在用于吸入的冻干或喷雾干燥，而不是集中在皮下注射用粉末。此外，关于可能影响喷雾干燥蛋白质制剂的重构时间的适合赋形剂，知之甚少。因此，在本领域中仍然需要提供用于皮下注射的进一步改进的蛋白质制剂，其一旦喷雾干燥，则在可接受的时间内重构。专利技术概述本专利技术通过糖和一种或多种氨基酸的组合提供用于减少喷雾干燥的蛋白质制剂的重构时间的方法、工艺和用途，解决了如上所鉴别的需求。下面按编号描述具体实施方案：实施方案1:用于减少喷雾干燥的蛋白质制剂的重构时间的方法，其中该方法包括喷雾干燥蛋白质制剂，该蛋白质制剂包含蛋白质，存在糖和一种或多种氨基酸，其中所述的糖为二糖，且其含量为1.0-20％w/v，并且其中所述一种或多种氨基酸的含量为50mM至200mM或大于50mM至200mM。实施方案2:根据实施方案1的方法，其中所述的蛋白质为抗体或其片段。实施方案3:根据实施方案1或实施方案2的方法，其中所述的糖为蔗糖、海藻糖或它们的混合物。实施方案4:根据上述实施方案任一项的方法，其中所述的一种或多种氨基酸为甘氨酸、L-脯氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-谷氨酰胺、L-天冬酰胺、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸或它们的混合物。实施方案5:根据上述实施方案任一项的方法，其中所述的糖为蔗糖或海藻糖，且所述的氨基酸为L-精氨酸盐酸盐、L-组氨酸盐酸盐、L-赖氨酸盐酸盐或它们的混合物。实施方案6:根据上述实施方案任一项的方法，其中该方法包括喷雾干燥蛋白质制剂，该蛋白质制剂还包含表面活性剂。实施方案7:根据实施方案6的方法，其中所述的表面活性剂为聚山梨酯，优选聚山梨酯20。实施方案8:用于减少喷雾干燥的蛋白质制剂的重构时间的方法，它包括下列步骤：a.制备包含蛋白质、糖和一种或多种氨基酸的蛋白质制剂；b.喷雾干燥步骤a)中制备的蛋白质制剂；c.回收步骤b)的喷雾干燥的蛋白质制剂；d.在重构时间RT1内重构，优选用水重构所回收的喷雾干燥的蛋白质制剂；其中重构时间RT1少于在没有糖和一种或多种氨基酸存在下制备的相同蛋白质制剂的重构时间，其中所述的糖为为二糖，且其含量为1.0-20％w/v，并且其中所述一种或多种氨基酸的含量为50mM至200mM或大于50mM至200mM。实施方案9:根据实施方案8的方法，其中所述的蛋白质为抗体或其片段。实施方案10:根据实施方案8或9的方法，其中所述的糖为蔗糖、海藻糖或它们的混合物。实施方案11:根据实施方案8-10任一项的方法，其中所述的氨基酸为甘氨酸、L-脯氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-谷氨酰胺、L-天冬酰胺、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸或它们的混合物。实施方案12:根据实施方案8-11任一项的方法，其中所述的糖为蔗糖或海藻糖，且所述的氨基酸为L-精氨酸盐酸盐、L-组氨酸盐酸盐、L-赖氨酸盐酸盐或它们的混合物。实施方案13:根据实施方案8-12任一项的方法，其中该方法包括喷雾干燥蛋白质制剂，该蛋白质制剂还包含表面活性剂。实施方案14:根据实施方案13的方法，其中所述的表面活性剂为聚山梨酯，优选聚山梨酯20。实施方案15:通过根据实施方案8-14任一项的方法得到的蛋白质制剂。实施方案16:根据实施方案15的蛋白质制剂，用于疗法或诊断。附图简述图1.包含糖和氨基酸的组合的制剂的重构时间。氨基酸组合的影响与单独的2.5％蔗糖比较。图2.来自本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于减少喷雾干燥的蛋白质制剂的重构时间的方法，其中该方法包括喷雾干燥蛋白质制剂，该蛋白质制剂包含蛋白质，存在糖和一种或多种氨基酸，其中所述的糖为二糖，且其含量为1.0至20％w/v，并且其中所述一种或多种氨基酸的含量为50mM至200mM或大于50mM至200mM。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171115 GB 1718888.91.用于减少喷雾干燥的蛋白质制剂的重构时间的方法，其中该方法包括喷雾干燥蛋白质制剂，该蛋白质制剂包含蛋白质，存在糖和一种或多种氨基酸，其中所述的糖为二糖，且其含量为1.0至20％w/v，并且其中所述一种或多种氨基酸的含量为50mM至200mM或大于50mM至200mM。


2.根据权利要求1的方法，其中所述的蛋白质为抗体或其片段。


3.根据权利要求的1或2方法，其中所述的糖为蔗糖、海藻糖或它们的混合物。


4.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述的氨基酸为甘氨酸、L-脯氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-谷氨酰胺、L-天冬酰胺、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸或它们的混合物。


5.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述的糖为蔗糖或海藻糖，且所述的氨基酸为L-精氨酸盐酸盐、L-组氨酸盐酸盐、L-赖氨酸盐酸盐或它们的混合物。


6.根据上述权利要求任一项的方法，其中该方法包括喷雾干燥蛋白质制剂，该蛋白质制剂还包含表面活性剂。


7.根据权利要求6的方法，其中所述的表面活性剂为聚山梨酯，优选聚山梨酯20。


8.用于减少喷雾干燥的蛋白质制剂的重构时间的方法，它包括下列步骤：
a.制备包含蛋白质、糖和一种或多种氨基酸的蛋白质制剂；
b.喷雾干燥步骤a)中制备的蛋白质制剂；
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·巴滕斯，J·I·马斯安特，
申请(专利权)人：UCB生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE