用于治疗神经系统病况的方法和改进的神经保护性组合物技术方案

通过施用改进的三萜系神经保护性组合物来治疗受试者的神经系统病况的方法。通过施用治疗有效量的组合物来治疗阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和中风。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经系统病况的方法和改进的神经保护性组合物
本专利技术涉及用包括三萜的组合的改进的神经保护性组合物治疗神经系统病况的方法。特别地，本专利技术涉及通过向有需要的受试者施用所述组合物来治疗神经系统疾病或病症的方法。本专利技术还包括包含改进的神经保护性组合物的药物组合物。
技术介绍
神经系统疾病和病症会影响大脑功能。已经做出许多努力来开发针对这些疾病和病症的治疗性或改善性疗法；然而，尽管存在许多已经证明对各种不同的疾病和病症有效的药物治疗方法，但是尚未开发出全面或普遍的治疗性疗法。亨廷顿病(Huntington’sdisease(HD))是影响神经系统的遗传性大脑疾病。它是由从父母传给孩子的有缺陷的基因引起的。HD基因干扰已知为“亨廷顿”的特殊蛋白质的制造，该蛋白质对于大脑的正常发育至关重要。HD的经典标志包括情绪、认知和运动障碍。亨廷顿病的特征在于剧烈的不自主运动(舞蹈症)，但有时会引起僵硬而无异常的运动、肢体使用的改变(失用症)、身体功能失控和痴呆，包括记忆力、思维速度、判断力的逐步恶化，以及缺乏问题和计划意识。尚无亨廷顿病的治疗方法。尽管有许多药物可以帮助控制与HD相关的症状，例如情绪和运动问题，但尚无可以阻止或逆转疾病进程的治疗。已认为亨廷顿病是具有一般膜异常的疾病。与正常人相比，在亨廷顿病患者的红细胞和基底神经节的膜中观察到Na,K-ATP酶的显著升高的水平和活性(增加10倍)(ButterfieldDA,OesweinJQ,PruntyME,HisleKC,MarkesberyWR)。在亨廷顿病中，在红细胞膜中，钠、钾腺苷三磷酸酶活性增加AnnNeurology,4:60-62,1978)。从亨廷顿病患者的皮肤中获得的成纤维细胞膜(SchroederF,GoetzIE,RobertsE,MembraneanomaliesinHuntington'sdiseasefibroblasts.J.Neurochem.43:526-539,1984)。阿尔茨海默病是痴呆的一种形式，其为损害大脑的智力功能(记忆、定向、计算等)，但通常保留其运动功能的神经退行性疾病。在阿尔茨海默病中，精神逐渐恶化，导致记忆力减退、混乱、迷失方向、判断力受损和其它影响人进行正常日常活动的能力的问题。精神变化的类型、严重程度、顺序和进程差异很大。尚无治疗阿尔茨海默病的方法，并且没有减慢其进程的方法。对于一些处于疾病早期或中期的人，例如他克林(tacrine)等药物会减轻一些认知症状。Aricept(多奈哌齐)和Exelon(利凡斯的明)是可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，被指定用于治疗轻度至中度阿尔茨海默型痴呆。这些药物(称为胆碱酯酶抑制剂)通过增加大脑的神经递质乙酰胆碱的水平来起作用，有助于恢复大脑细胞之间的交流。一些药物可有助于控制行为症状，例如失眠、躁动、神经恍惚、焦虑和抑郁。这些治疗旨在使患者更加舒适。尽管尚无药物可以治疗阿尔茨海默病，但胆碱酯酶抑制剂可以改善日常活动的表现或者减轻行为问题。目前正在试验的用于治疗阿尔茨海默病的药物包括雌激素、非甾体抗炎药、维生素E、司来吉兰(Carbex,Eldepryl)和植物制品银杏。已知三萜具有多种治疗活性。一些已知的三萜包括齐墩果酸、熊果酸、白桦脂酸、巴多索隆、和山楂酸等。对三萜的治疗活性主要进行了单独地评价，而不是作为三萜的组合来评价。Rong等人(Pharm.Biol.(Jan2011),49(1),78-85)提出齐墩果酸可以适用于减轻缺血性中风。So等人(Arch.Pharm.Res.(Jun2009),32(6),923-932)提出齐墩果酸可以适用于预防和治疗中风的神经变性。Li等人(BrainRes.(Feb.2013),1497,32-39)提出熊果酸可以在小鼠脑缺血后提供神经保护作用。García-Morales等人(Arch.Pharm.Res.(Jul2015),38(7),1369-1379)提出应当进一步研究寒丁子(Bouvardiaternifolia)的提取物来治疗阿尔茨海默病。Zhang等人(NeuroscienceLetters(2014),579,12-17)报道熊果酸降低实验性蛛网膜下腔出血后的氧化应激。Qian等人(Eur.J.Pharmacol.(2011),670(1),148-153)报道在大鼠中山楂酸保护皮质神经元免受氧糖剥夺所致的伤害。ConsejoSuperiordeInvestigacionesCientíficas(Madrid,ES)的EP2260851A1提出使用齐墩果酸来治疗多发性硬化症。Yoo等人(Molecules,(May2012),17(3),3524-38)提出使用萜类作为抗阿尔茨海默病的疗法。Heo等人(Mol.Cells(Feb.2002),13(1),5-11)提出熊果酸减少淀粉样β蛋白诱导的氧化性细胞死亡。Chung等人(Mol.Cells(April2001),11(2),137-143)提出熊果酸似乎是阿尔茨海默病中乙酰胆碱酯酶的有效抑制剂。Choi等人的US2007/0249711A1(公开日2007年10月25日)提出使用齐墩果酸和熊果酸来改善脑功能以预防和治疗轻度认知障碍和痴呆。齐墩果酸是一类以例如巴多索隆等化合物为代表的三萜类化合物，其显示为先天性细胞2期解毒途径的有效激活剂，其中转录因子Nrf2的激活导致包含抗氧化转录反应元件(ARE)的下游抗氧化基因程序中的转录增加。已经在炎症条件下的临床试验中广泛地研究了巴多索隆本身；然而，由于可能与升高的浓度的某些三萜类化合物(包括巴多索隆)的已知细胞毒性有关的不良事件，终止了慢性肾脏疾病的3期临床试验。发现包含三萜与其它治疗组分的组合的组合物是植物提取物。Fumiko等人(Biol.Pharm.Bull(2002),25(11),1485-1487)公开迷迭香(RosmarimusofficinalisL.)的甲醇提取物用于治疗锥虫病的评价。Addington等人(US8481086，US9220778，US9358293，US20160243143A1)公开包含夹竹桃苷和三萜的夹竹桃(Neriumoleander)的超临界流体提取物(SCF；PBI-05204)，用于治疗神经系统病况。Addington等人(US9011937，US20150283191A1)公开包含夹竹桃苷和三萜的夹竹桃的SCF提取物中的含三萜的级分(PBI-04711)，用于治疗神经系统病况。等人(Molecules(2009),14,2016-2031)公开了包含齐墩果酸、熊果酸、白桦脂酸和其它组分的混合物的各种植物提取物。Mishra等人(PLoSOne201625；11(7):e0159430.Epub2016Jul25)公开了包含齐墩果酸、熊果酸、白桦脂酸和其它组分的混合物的糙皮桦(Betulautilis)树皮的提取物。Wang等人(Molecules(2016),21,139)公开了包含齐墩果酸、熊果酸、白桦脂酸和其它组分的混合物的糖胶树(Alstoniascholar本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种神经保护性组合物，其包含如下作为主要药理活性组分：/n为齐墩果酸的第一三萜；和/n选自由a)熊果酸；和b)白桦脂酸组成的组中的至少一种第二三萜；/n其中第一三萜:至少一种第二三萜的摩尔比为约9-12:约0.33-5；和/n所述第一三萜和所述至少一种第二三萜在每次出现时独立地选自其游离酸、盐、衍生物或前药。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种神经保护性组合物，其包含如下作为主要药理活性组分：
为齐墩果酸的第一三萜；和
选自由a)熊果酸；和b)白桦脂酸组成的组中的至少一种第二三萜；
其中第一三萜:至少一种第二三萜的摩尔比为约9-12:约0.33-5；和
所述第一三萜和所述至少一种第二三萜在每次出现时独立地选自其游离酸、盐、衍生物或前药。


2.根据权利要求1所述的神经保护性组合物，其中第一三萜:至少一种第二三萜的摩尔比为9-12:约0.33-5、约9-12:约0.4-5、约9-12:约0.5-5、约9-12:约0.7-5、约9-12:约0.9-5、约9-12:约1-5、约9-12:约0.33-4、约9-12:约0.4-4、约9-12:约0.5-4、约9-12:约0.7-4、约9-12:约0.9-4、约9-12:约1-4、约9-12:约0.33-3、约9-12:约0.4-3、约9-12:约0.5-3、约9-12:约0.7-3、约9-12:约0.9-3、约9-12:约1-3、约9-12:约0.33-2、约9-12:约0.4-2、约9-12:约0.5-2、约9-12:约0.7-2、约9-12:约0.9-2、约9-12:约1-2、约10-1:约1-5、约10-1:约1-3、约9-12:约0.5-1.5、约9-11:约0.5-1.5、约9.5-10.5:约0.75-1.25、约9.5-10.5:约0.8-1.2、或约9.75-10.5:约0.9-1.1。


3.根据权利要求1或2所述的神经保护性组合物，其中
所述第一三萜为齐墩果酸或其盐；和
至少一种第二三萜选自由：a)熊果酸或其盐；和b)白桦脂酸或其盐组成的组。


4.根据权利要求1所述的神经保护性组合物，其包含如下作为主要药理活性组分：
齐墩果酸，或其盐、衍生物或前药(OA)；
熊果酸，或其盐、衍生物或前药(UA)；和
白桦脂酸，或其盐、衍生物或前药(BA)；
其中OA:UA:BA的摩尔比为约9-12:约0.2-2.5:约0.2-25。


5.根据权利要求4所述的神经保护性组合物，其中OA:UA:BA的所述摩尔比为约10:约1:约1、约9-11:约0.5-1.5:约0.5-1.5、约9.5-10.5:约0.75-1.25:约0.75-1.25、约9.5-10.5:约0.8-1.2:约0.8-1.2、约9.75-10.5:约0.9-1.1:约0.9-1.1、约9-12:约0.15-2.5:约0.15-2.5、约9-12:约0.2-2.5:约0.2-2.5、约9-12:约0.25-2.5:约0.25-2.5、约9-12:约0.35-2.5:约0.35-2.5、约9-12:约0.45-2.5:约0.45-2.5、约9-12:约0.5-5:约0.5-2.5、约9-12:约0.16-2:约0.16-2、约9-12:约0.2-2:约0.2-2、约9-12:约0.25-2:约0.25-2、约9-12:约0.25-2:约0.25-2、约9-12:约0.45-2:约0.45-2、约9-12:约0.5-2:约0.5-2、约9-12:约0.16-1.5:约0.16-1.5、约9-12:约0.2-1.5:约0.2-1.5、约9-12:约0.25-1.5:约0.25-1.5、约9-12:约0.7-1.5:约0.35-1.5、约9-12:约0.45-1.5:约0.45-1.5、约9-12:约0.5-1.5:约0.5-1.5、约9-12:约0.16-1:约0.16-1、约9-12:约0.2-1:约0.2-1、约9-12:约0.25-1:约0.25-1、约9-12:约0.35-1:约0.35-1、约9-12:约0.45-1:约0.45-1、约9-12:约0.5-1:约0.5-1、约10-1:约0.5-2.5:约0.5-2.5、约10-1:约0.1-1.5:约0.1-1.5、约9-12:约0.25-0.75:约0.25-0.75、约9.5-10.5:约0.35-0.7:约0.35-0.7、约9.5-10.5:约0.4-0.6:约0.4-0.6、或约9.75-10.5:约0.45-0.6:约0.45-0.6。


6.根据权利要求4或5所述的神经保护性组合物，其包含如下作为主要药理活性组分：
齐墩果酸或其盐；
熊果酸或其盐；和
白桦脂酸或其盐。


7.根据前述权利要求中任一项所述的神经保护性组合物，其中所述神经保护性组合物不包括强心苷、类固醇、和药理活性多糖。


8.根据前述权利要求中任一项所述的神经保护性组合物，其进一步包含一种或多种其它治疗有效的药剂。


9.根据权利要求8所述的神经保护性组合物，其中所述一种或多种其它治疗有效的药剂选自由以下组成的组：BACE(β-分泌酶1；β-位淀粉样前体蛋白裂解酶1、β-位APP裂解酶1、膜相关天冬氨酸蛋白酶2、memapsin-2、天冬氨酰蛋白酶2和ASP2)抑制剂，AZD3293，乙酰胆碱酯酶抑制剂，NamendaTM(盐酸美金刚)，AriceptTM(多奈哌齐)，RazadyneTM(加兰他敏)，ExelonTM(利凡斯的明)，CognexTM(他克林)，抗惊厥药，NMDA(n-甲基d-天冬氨酸)受体拮抗剂，钠通道阻滞剂，维生素E，巴氯芬(CoQ10的衍生物)，拉莫三嗪(抗惊厥药)，瑞马西胺(麻醉药，它是低亲...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·纽曼，O·C·阿丁顿，D·C·洛，L·S·卡尔忒巴赫，
申请(专利权)人：菲尼克斯生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US