一种高纯度乐伐替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种乐伐替尼的制备方法，以3‑氯‑4‑硝基苯酚和7‑甲氧基‑4‑氯‑喹啉‑6‑甲酰胺为原料，生成4‑(3‑氯‑4‑硝基苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺，再经催化氢化反应生成4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺；然后与N‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑甲酰胺在有机弱碱环境下反应，生成终产品乐伐替尼。本发明专利技术路线较短，溶剂可回收循环利用，绿色环保，步骤简便，条件温和，并且该条路线总收率高，得到的产物纯度也高，易于产业化。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度乐伐替尼的制备方法
本专利技术涉及一种酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼的制备方法，属于医药

技术介绍
甲磺酸乐伐替尼(Lenvatinib)由日本卫材公司开发，最早于2015年获FDA批准上市，用于治疗甲状腺癌。2018.3月，日本批准乐伐替尼用于不可切除肝癌的一线治疗，8.17日，FDA批准了乐伐替尼晚期肝癌一线治疗的适应症，同年9月，国内也正式进口，商品名为“乐卫玛”，自此，乐伐替尼正式取代多吉美(索拉非尼)成为国际上晚期肝癌一线治疗的首选药物。乐伐替尼是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有独特的结合模式，可选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体激酶活性，此外还可抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关的酪氨酸激酶。目前关于该化合物的合成方法有许多种。CN107629001A提供了一种合成方法，该方法主要是合成乐伐替尼中间体I-6，但是产品的收率不高而且合成路线比较长，中间体I-1-1不稳定易分解，操作繁琐，不易进行工业化生产。US7683172A1中提供了另一种方法，该方法以3-氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/na以3-氯-4-硝基苯酚，即化合物2和7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺，即化合物3为起始物料，在弱碱性条件下，经过取代反应生成4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物4；/nb化合物4经催化氢化反应生成4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物5；/nc化合物5再与N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺，即化合物6在有机弱碱环境下反应，生成终产品乐伐替尼。/n

【技术特征摘要】
1.一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a以3-氯-4-硝基苯酚，即化合物2和7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺，即化合物3为起始物料，在弱碱性条件下，经过取代反应生成4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物4；
b化合物4经催化氢化反应生成4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物5；
c化合物5再与N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺，即化合物6在有机弱碱环境下反应，生成终产品乐伐替尼。





2.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤a中的弱碱选自碳酸铯、碳酸钙、碳酸钠、碳酸锂中的一种。


3.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤b中的催化剂选自铁粉、锌粉、钯炭、铂炭中的一种，其当量范围选自0.01-0.2。


4.如权利要求3所述的催化剂，其中，优选的催化剂为铂炭。


5.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c中的有机弱碱选自三乙胺、二乙胺、吡啶、环己胺N,N-二甲基苯胺、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘素云，李项，
申请(专利权)人：北京启慧生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11