本发明专利技术涉及一种乐伐替尼的制备方法，以3‑氯‑4‑硝基苯酚和7‑甲氧基‑4‑氯‑喹啉‑6‑甲酰胺为原料，生成4‑(3‑氯‑4‑硝基苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺，再经催化氢化反应生成4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺；然后与N‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑甲酰胺在有机弱碱环境下反应，生成终产品乐伐替尼。本发明专利技术路线较短，溶剂可回收循环利用，绿色环保，步骤简便，条件温和，并且该条路线总收率高，得到的产物纯度也高，易于产业化。
【技术实现步骤摘要】
一种高纯度乐伐替尼的制备方法
本专利技术涉及一种酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼的制备方法，属于医药
技术介绍
甲磺酸乐伐替尼(Lenvatinib)由日本卫材公司开发，最早于2015年获FDA批准上市，用于治疗甲状腺癌。2018.3月，日本批准乐伐替尼用于不可切除肝癌的一线治疗，8.17日，FDA批准了乐伐替尼晚期肝癌一线治疗的适应症，同年9月，国内也正式进口，商品名为“乐卫玛”，自此，乐伐替尼正式取代多吉美(索拉非尼)成为国际上晚期肝癌一线治疗的首选药物。乐伐替尼是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有独特的结合模式，可选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体激酶活性，此外还可抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关的酪氨酸激酶。目前关于该化合物的合成方法有许多种。CN107629001A提供了一种合成方法，该方法主要是合成乐伐替尼中间体I-6，但是产品的收率不高而且合成路线比较长，中间体I-1-1不稳定易分解，操作繁琐，不易进行工业化生产。US7683172A1中提供了另一种方法，该方法以3-氯-4-氨基-苯酚(II-1)为原料与氯甲酸苯酯反应生成化合物II-2。化合物II-2与环丙胺发生取代反应生成化合物II-3，化合物II-3与化合物3发生取代反应生成终产品乐伐替尼。其中氨基保护过程中需要用到具有一定毒性的氯甲酸苯酯，在后续反应中产生毒性较大的苯酚，对生产安全带来很大隐患。CN104876864A中也提供了一种方法，该方法对氨基保护的方法是通过Boc试剂进行，因为原料3-氯-4-氨基-苯酚的结构中有氨基和羟基基团，当与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物III-4反应时虽然可减少取代反应产生的不同位置的竞争性副反应，避免杂质产生，但由此增加了反应的步骤和纯化操作，降低整体的收率。以上路线或有安全隐患，或步骤太长能耗太大，或收率太低，皆不适合工业化生产，因此，需要开发出一种更安全、更经济环保的适宜工业化生产的路线。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计乐伐替尼的工业化生产方法。本专利技术的专利技术人经过大量实验研究，终于开发出一条全新的合成路线，该路线以3-氯-4-硝基苯酚和7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺为起始物料，经过取代反应生成4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(即化合物4)，化合物4再经氢化反应生成4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(即化合物5)，化合物5再与N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺(即化合物6)反应，生成终产品乐伐替尼。本专利技术提供合成乐伐替尼的新方法，该方法反应步骤短，原料简单易得，不使用对环境有毒有害的制剂，并且总路线收率高，获得的终产品纯度好。具体地，本专利技术提供一种高纯度乐伐替尼的制备方法，包括以下步骤：a以3-氯-4-硝基苯酚，即化合物2和7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺，即化合物3为起始物料，在弱碱性条件下，经过取代反应生成4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物4；b化合物4经催化氢化反应生成4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物5；c化合物5再与N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺，即化合物6在有机弱碱环境下反应，生成终产品乐伐替尼。其中，步骤a中的弱碱选自碳酸铯、碳酸钙、碳酸钠、碳酸锂中的一种。其中，步骤b中的催化剂选自铁粉、锌粉、钯炭、铂炭中的一种，其当量范围选自0.01-0.2。其中，步骤b中优选的催化剂为铂炭。其中，步骤c中的有机弱碱选自三乙胺、二乙胺、吡啶、环己胺N,N-二甲基苯胺、哌啶中的一种。进一步地，本专利技术还提供一种详细地乐伐替尼的制备方法，包括以下步骤：a、在反应瓶中加入18.25g3-氯-4-硝基苯酚，23.7g7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺，74.9g碳酸铯，1200mL二甲基亚砜，80℃反应15小时；反应完毕，自然降至室温，倒入5L冰-水，过滤，滤饼500mL水洗，用200mL乙酸乙酯：正己烷＝1:1打浆，抽滤，干燥，得34.4g化合物4；b、20.1g反应瓶中加入化合物4，160mL甲醇，10％含量铂碳4.0g,，氢气置换反应瓶中空气三次，氢气加压3atm反应3小时；反应完毕，抽滤，滤液减压浓缩，残余物加入150mL乙酸乙酯：正己烷＝1:2，打浆，抽滤，得到17.9g化合物5；c、反应瓶中加入11.6g化合物5，5.60g,N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺，80mLN,N-二甲基甲酰胺，10.3g三乙胺，体系70℃反应5小时；反应完毕，自然降至室温，反应液倒入350mL水中，抽滤，滤饼100mL水洗涤，烘干得乐伐替尼粗品；d、乐伐替尼粗品用甲醇重结晶得到99.9以上纯度产品10.3g。本专利技术路线较短，溶剂可回收循环利用，绿色环保，步骤简便，条件温和，并且该条路线总收率高，得到的产物纯度也高，单杂小于0.06％，符合原料药标准。附图说明附图1图1为本专利技术的实施例3制得的乐伐替尼的的HPLC图谱。具体实施方式以下结合具体实施例来说明本专利技术，但应当明白的是，实施例并不限制本专利技术。实施例14-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(即化合物4)的合成反应瓶中加入3-氯-4-硝基苯酚(18.25g，105.2mmol)，7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(23.7g,100.1mmol)，碳酸铯(74.9g，229.9mol)，二甲基亚砜(1200mL)，80℃反应15小时。反应完毕，自然降至室温，倒入冰-水(5L)，过滤，滤饼水洗(500mL)，乙酸乙酯：正己烷＝1:1(200mL)打浆，抽滤，干燥，得产品34.4g,收率91.9％。实施例24-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(即化合物5)的合成反应瓶中加入4(20.1g,53.8mmol)，甲醇160mL，铂碳(4.0g,10％含量)，氢气置换反应瓶中空气三次，氢气加压(3atm)反应3小时。反应完毕，抽滤，滤液减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯：正己烷＝1:2(150mL)，打浆，抽滤，得到17.9g化合物5，收率96.8％。实施例3终产品乐伐替尼(化合物1)的合成反应瓶中加入化合物5(11.6g,33.7mmol)，化合物6(N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺)(5.60g,37.1mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，三乙胺(10.3g,101.8mmol)，体系70℃反应5小时。反应完毕，自然降至室温，反应液倒入水中(350mL)，抽滤，滤饼水洗涤(100mL)，烘干得粗品；粗品用甲醇重结晶得到纯品10.3g，收率79.5％。经HPLC检测，纯度为99.7％，单个杂质＜0.06％。需要指出的是，本领域技术人本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/na以3-氯-4-硝基苯酚，即化合物2和7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺，即化合物3为起始物料，在弱碱性条件下，经过取代反应生成4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物4；/nb化合物4经催化氢化反应生成4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物5；/nc化合物5再与N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺，即化合物6在有机弱碱环境下反应，生成终产品乐伐替尼。/n
【技术特征摘要】
1.一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a以3-氯-4-硝基苯酚，即化合物2和7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺，即化合物3为起始物料，在弱碱性条件下，经过取代反应生成4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物4；
b化合物4经催化氢化反应生成4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物5；
c化合物5再与N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺，即化合物6在有机弱碱环境下反应，生成终产品乐伐替尼。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤a中的弱碱选自碳酸铯、碳酸钙、碳酸钠、碳酸锂中的一种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤b中的催化剂选自铁粉、锌粉、钯炭、铂炭中的一种，其当量范围选自0.01-0.2。
4.如权利要求3所述的催化剂，其中，优选的催化剂为铂炭。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c中的有机弱碱选自三乙胺、二乙胺、吡啶、环己胺N,N-二甲基苯胺、...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘素云，李项，
申请(专利权)人：北京启慧生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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