乐伐替尼的合成方法及新的中间体技术

本发明专利技术公开了一种乐伐替尼的合成方法及新的中间体，本方法第一步以4‑氨基‑3‑氯苯酚盐酸盐，4‑氯‑7‑甲氧基‑6‑酰胺喹啉为起始原料，进行缩合反应后得到目标产物4‑(4‑氨基‑3‑氯‑苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑甲酰胺喹啉。将得到的产物与氯甲酸苯酯进行酰胺化反应得到4‑(4‑(苯氧羰基)氨基‑3‑氯‑苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑甲酰胺喹啉，再与环丙胺发生酰胺化反应成脲得到乐伐替尼，之后与甲磺酸发生成盐反应，得到乐伐替尼的甲磺酸盐。此合成方法步骤较少，操作简便，通过溶剂的选择省去Boc保护，脱保护步骤。且在研究过程中发现，对于第一步反应，通过更换溶剂高收率的得到一新化合物4‑(4‑羟基‑2‑氯‑苯胺基)‑7‑甲氧基‑6‑甲酰胺喹啉。

【技术实现步骤摘要】
乐伐替尼的合成方法及新的中间体
本专利技术为药物化学领域，具体涉及乐伐替尼的合成方法，工艺路线，及在合成过程中发现的新中间体。
技术介绍
乐伐替尼(Lenvatinib)是由日本卫材公司研发的多种酪氨酸激酶RTKs抑制剂。对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR、PDGFRKIT、RET具有抑制作用，能够抑制肿瘤进展。适用于甲状腺癌和不可切除肝细胞癌。乐伐替尼化学名为4-(4-(环丙基胺基羰基)氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-6-甲酰胺基喹啉，分子式：C21H19ClN4O4，CAS号:417716-92-8，结构式如下：乐伐替尼的合成路线和制备方法已有报道：专利CN104876864A中提到的路线，其缺点是合成工艺路线长，涉及到Boc保护与脱保护步骤，该步骤在工业化生产时耗费时间，不易操作且降低了合成收率。其合成路线如下：乐伐替尼的合成路线在专利：CN101337930B上也有报道。该路线中使用的4-氨基-3-氯苯酚在空气中不稳定，不易保存，不利于大规模工业生产，且在反应过程中生产的杂质本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.乐伐替尼的合成方法，其特征在于，合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.乐伐替尼的合成方法，其特征在于，合成路线如下：



具体过程如下：
(1)4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺在碱性试剂存在的条件下加热反应生成化合物1；
(2)4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺与碱加热反应生成化合物2；
(3)化合物1与氯甲酸苯酯在有机碱的作用下反应得到化合物3；
(4)化合物3与环丙胺在有机碱的作用下发生酰胺化反应得到化合物4；
(5)化合物4与甲磺酸发生成盐反应生成化合物5。


2.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为DMSO。


3.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)的碱性试剂为氢氧化钾；4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和碱性试剂摩尔比例为1～4:1，优选2.5:1。


4.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的摩尔比例为1.3:1到1.4:1之间，优选1.4:1；步骤(2)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的摩尔比例为1～3:1；步骤(1)的加热反应温度在70～85℃之间，优选80℃；步骤(2)加热反应的温度为65～75℃。


5.根据权利要求1所述的乐伐替...

【专利技术属性】
技术研发人员：王克艳，张羽，
申请(专利权)人：江苏万邦生化医药集团有限责任公司，徐州万邦金桥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32