乐伐替尼的合成方法及新的中间体技术

本发明专利技术公开了一种乐伐替尼的合成方法及新的中间体，本方法第一步以4‑氨基‑3‑氯苯酚盐酸盐，4‑氯‑7‑甲氧基‑6‑酰胺喹啉为起始原料，进行缩合反应后得到目标产物4‑(4‑氨基‑3‑氯‑苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑甲酰胺喹啉。将得到的产物与氯甲酸苯酯进行酰胺化反应得到4‑(4‑(苯氧羰基)氨基‑3‑氯‑苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑甲酰胺喹啉，再与环丙胺发生酰胺化反应成脲得到乐伐替尼，之后与甲磺酸发生成盐反应，得到乐伐替尼的甲磺酸盐。此合成方法步骤较少，操作简便，通过溶剂的选择省去Boc保护，脱保护步骤。且在研究过程中发现，对于第一步反应，通过更换溶剂高收率的得到一新化合物4‑(4‑羟基‑2‑氯‑苯胺基)‑7‑甲氧基‑6‑甲酰胺喹啉。

【技术实现步骤摘要】
乐伐替尼的合成方法及新的中间体
本专利技术为药物化学领域，具体涉及乐伐替尼的合成方法，工艺路线，及在合成过程中发现的新中间体。
技术介绍
乐伐替尼(Lenvatinib)是由日本卫材公司研发的多种酪氨酸激酶RTKs抑制剂。对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR、PDGFRKIT、RET具有抑制作用，能够抑制肿瘤进展。适用于甲状腺癌和不可切除肝细胞癌。乐伐替尼化学名为4-(4-(环丙基胺基羰基)氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-6-甲酰胺基喹啉，分子式：C21H19ClN4O4，CAS号:417716-92-8，结构式如下：乐伐替尼的合成路线和制备方法已有报道：专利CN104876864A中提到的路线，其缺点是合成工艺路线长，涉及到Boc保护与脱保护步骤，该步骤在工业化生产时耗费时间，不易操作且降低了合成收率。其合成路线如下：乐伐替尼的合成路线在专利：CN101337930B上也有报道。该路线中使用的4-氨基-3-氯苯酚在空气中不稳定，不易保存，不利于大规模工业生产，且在反应过程中生产的杂质通过重结晶不易除去。其合成路线如下：乐伐替尼的合成路线在专利CN107739335A中亦有报道，但该路线中所使用的起始原料价格较为昂贵，增大了合成成本，且第一步反应需要在微波加热的条件下进行，不利于大规模工业生产。其合成路线如下：乐伐替尼的合成路线在专利：CN106660964A中亦有报道，但该路线并未对中间体进行分离纯化，而是用一锅法直接进行了下一步反应，因而除去成盐步骤外，该路线只有两步。而我国企业在原料药生产时，应在企业内进行三步以上的化学反应，从而保证能够有效的对杂质进行分离纯化。其合成路线如下：
技术实现思路
本专利技术提供一种在工业上易于实施的乐伐替尼制备方法。该制备方法具有合成路线操作简便，易于分离提纯的优点。且在研究过程中发现一种新化合物，并对其进行了分离表征。本专利技术所述的乐伐替尼的合成方法，具体合成路线如下：具体过程如下：(1)4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(SM1)、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(SM2)在碱性试剂存在的条件下加热反应生成化合物1；(2)4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(SM1)、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(SM2)与碱加热反应生成化合物2；(3)化合物1与氯甲酸苯酯在有机碱的作用下反应得到化合物3；(4)化合物3与环丙胺在有机碱的作用下发生酰胺化反应得到化合物4；(5)化合物4与甲磺酸发生成盐反应生成化合物5。进一步的，步骤(1)的反应溶剂为DMSO，以DMSO作为溶剂能够高选择性的得到化合物1无需进行Boc保护。进一步的，步骤(1)的碱性试剂为氢氧化钾。进一步的，步骤(1)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的摩尔比例为1.3:1到1.4:1之间，低于此比例时，反应难以进行完全，有少量4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺剩余，高于此比例时，则对物料4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐造成不必要的浪费，增加4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的残留，优选1.4:1。进一步的，步骤(1)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和碱性试剂摩尔比例为1～4:1，优选2.5:1。进一步的，步骤(1)的加热反应温度在70～85℃之间，优选80℃。在此温度范围内反应刚好进行完全，副产物较少，低于此温度时反应难以进行完全，高于此温度时，则可能发生其他副反应。进一步的，步骤(2)的反应溶剂为DMF，以DMF作为溶剂能够高选择性的得到新化合物2。进一步的，步骤(2)碱为氢氧化钾、碳酸铯中的一种或多种，优选碳酸铯。进一步的，步骤(2)所用碱和4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的摩尔比例为1～3:1，优选2:1。进一步的，步骤(2)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的摩尔比例为1～3:1。进一步的，步骤(2)加热反应的温度为65～75℃。在此温度范围内反应刚好进行完全，副产物较少，低于此温度时反应难以进行完全，高于此温度时，则可能发生其他副反应。进一步的，步骤(3)的反应溶剂为DMF、二氯甲烷、四氢呋喃，水中的一种或多种，优选DMF。进一步的，步骤(3)的有机碱为吡啶或三乙胺中的一种或多种，优选吡啶。进一步的，步骤(3)在有机碱的作用下碱的用量和化合物1的用量摩尔比为1.2:1到3:1之间，优选2:1。进一步的，步骤(3)氯甲酸苯酯和化合物1的摩尔比例为1.2:1到3:1之间，优选2:1。进一步的，步骤(3)反应温度在0～70℃之间。在此温度范围内反应刚好进行完全，副产物较少，低于此温度时反应难以进行完全，高于此温度时，则可能发生其他副反应。进一步的，步骤(4)的反应溶剂为DMF或四氢呋喃。进一步的，步骤(4)的有机碱为吡啶或三乙胺。进一步的，步骤(4)在有机碱的作用下碱的用量和化合物3的用量摩尔比为2:1到3:1之间。进一步的，步骤(4)环丙胺的用量和化合物3的用量摩尔比为2:1到6:1之间。进一步的，步骤(4)反应温度在0～28℃之间，优选25℃。进一步的，步骤(5)中所用的溶剂是醋酸或四氢呋喃，水中的一种或多种，优选四氢呋喃水的混合溶液。进一步的，步骤(5)中化合物4和甲磺酸的用量质量比为1:2到2:1之间，在此范围内反应进行较快，低于此比例时则对甲磺酸造成浪费，且在酸性过强时，可能伴有副反应发生，高于此比例时反应时间过长。本专利技术还提供一种新的中间体，结构式如下：本专利技术提供所述新的中间体在医药领域中的用途，尤其是在制备乐伐替尼中的用途。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种简便易于操作，起始原料廉价易得，且适合大规模生产的乐伐替尼合成路线。具体实施方式以下提供本专利技术的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本专利技术。实施例1:化合物1的制备：称取化合物SM2(2.00g，8.45mmol)，SM1(2.13g，11.83mmol)于100mL三口瓶中，加入18mLDMSO，搅拌均匀。称取氢氧化钾(1.19g，21.13mmol)于小烧杯中，加入2.4mL水，搅拌溶解后，加入到上述100mL反应瓶中。反应在80℃条件下，反应24小时后，加入丙酮和水混合溶液，至有大量棕色固体沉出后，抽滤，所得固体，在鼓风干燥箱中干燥后称重，得到粗产品2.75g，将所得粗产物在DMSO中重结晶后得到红色固体。鼓风干燥箱中干燥后，称重得到化合物1：2.20g，产率76％。化合物2的制备：称取化合物SM2(30.00g，126.76mmol)，SM1(27.36g，151.97mmol)和碳酸铯(83.34g，255.94mmol)于500mL三口瓶中，反应在70℃条件下进行，在反应过程中，用TLC对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.乐伐替尼的合成方法，其特征在于，合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.乐伐替尼的合成方法，其特征在于，合成路线如下：



具体过程如下：
(1)4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺在碱性试剂存在的条件下加热反应生成化合物1；
(2)4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺与碱加热反应生成化合物2；
(3)化合物1与氯甲酸苯酯在有机碱的作用下反应得到化合物3；
(4)化合物3与环丙胺在有机碱的作用下发生酰胺化反应得到化合物4；
(5)化合物4与甲磺酸发生成盐反应生成化合物5。


2.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为DMSO。


3.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)的碱性试剂为氢氧化钾；4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和碱性试剂摩尔比例为1～4:1，优选2.5:1。


4.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的摩尔比例为1.3:1到1.4:1之间，优选1.4:1；步骤(2)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的摩尔比例为1～3:1；步骤(1)的加热反应温度在70～85℃之间，优选80℃；步骤(2)加热反应的温度为65～75℃。


5.根据权利要求1所述的乐伐替...

【专利技术属性】
技术研发人员：王克艳，张羽，
申请(专利权)人：江苏万邦生化医药集团有限责任公司，徐州万邦金桥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32