一种氮杂芳烃解构合成芳胺衍生物及方法与应用技术

本发明专利技术属于医药化工的技术领域，公开了一种氮杂芳烃解构合成芳胺衍生物及方法与应用。方法：1)以有机溶剂为反应介质，将氮杂芳烃与R‑CH

Synthesis and application of an aromatic amine derivative by deconstruction of azaarene

【技术实现步骤摘要】
一种氮杂芳烃解构合成芳胺衍生物及方法与应用
本专利技术属于医药化工合成
，具体涉及一种氮杂芳烃解构合成芳胺衍生物及其方法与应用。
技术介绍
芳胺衍生物是一类具有生物和药物活性的含氮化合物，广泛存在于生物碱和合成药物中，具有广泛的生物活性和药物活性作用。例如，强效LXR激动剂，PSD95-nNOS蛋白-蛋白相互作用的强效抑制剂以及Adaphostin(NSC680410)均含有芳香胺骨架片段(Lee,W.H.，Neuropharmacology2015,97,464–475；Kaur,G，Bioorg.Med.Chem.2005,13,1749–1761；Klisuric,O.R.，StructChem2016,27,947–960)。此外，芳胺类化合物也是一类重要的原料、中间体，在有机合成中具有重要的用途。因此，芳胺类衍生物的合成一直得到广泛的关注。另一方面，氮杂芳烃在有机合成和功能性产品中普遍存在。在这些产品中，吡啶环可能是分布最广的核心结构单元。因此，探索基于吡啶环的转化在科学研究中具有重要意义。在过去的几十年里，杂芳基C–H键官能团化的研究取得了很大的进展，例如预功能化试剂与有机卤化物的交叉偶联、导向基团辅助的位点选择性偶联反应和Minisci自由基反应。然而，由于吡啶环具有热力学的稳定性和动力学的惰性，将氮杂芳烃解构成功能框架的过程，仍然存在极大的挑战(Chen,X.W.，Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,14232-14236)。
技术实现思路
为了解决现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种氮杂芳烃解构合成芳胺衍生物的方法。本专利技术的另一目的在于提供由上述方法得到的芳胺衍生物。本专利技术的再一目的在于提供上述氮杂芳烃解构合成的芳胺衍生物及方法在合成药物分子中的应用。本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种氮杂芳烃解构合成芳胺衍生物的方法，包括以下步骤：(1)以有机溶剂为反应介质，将氮杂芳烃与R-CH2-Br反应，得到氮杂芳烃溴代盐；(2)保护性氛围下，在有机溶剂中，将氮杂芳烃溴代盐与氨基醇类化合物在催化剂或者催化剂和促进剂的作用下进行反应，反应的温度为100～150℃，后续处理，获得芳胺衍生物N-烷基芳胺类化合物。所述氮杂芳烃的结构为式I：其中，Ar1为取代或未取代的苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、吡咯环；取代基为苯基、甲基、卤素、酯基、甲氧基中一种或两种。所述取代为单取代或二取代。所述氮杂芳烃(也可称为氮杂芳环化合物)为取代或未取代的喹啉、萘啶、嘧啶并吡啶、吡嗪并吡啶和吡咯并吡啶中一种以上；所述取代的取代基为苯基、甲基、卤素、酯基、甲氧基。所述取代为单取代或二取代。所述取代的喹啉可以为喹啉甲酸酯类化合物，如：6-喹啉甲酸右旋龙脑酯，6-喹啉甲酸1-金刚烷酯。所述R-CH2-Br中R为烷基、取代或未取代的芳基。所述芳基为苯基、萘基等，所述取代芳基为甲基、卤素、甲氧基中一种以上单取代或二取代或三取代的芳基，如：2-氯-1-甲氧基苯基。又如：R-CH2-Br可以为溴代烷烃、苄溴、4-(溴甲基)-2-氯-1-甲氧基苯。所述氮杂芳烃溴代盐的结构为式II：式II中Ar1，R如氮杂芳烃中Ar1，R-CH2-Br中R所定义。所述氨基醇类化合物的结构为式III：其中Ar2为苯环、吡啶环或噻吩环。所述氨基醇类化合物优选为2-氨基苯甲醇、2-氨基-3-吡啶甲醇、3-氨基-2-吡啶甲醇和3-氨基-2-噻吩甲醇中一种以上。步骤(1)中所述反应的条件为在25～150℃下搅拌反应4～24小时。步骤(1)中所述氮杂芳烃与R-CH2-Br的摩尔比为1：(1～20)；优选1:1。步骤(1)中所述有机溶剂为丙酮、乙醚、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、正己烷、环己烷、1,4-二氧六环、甲苯和叔戊醇中的一种以上。步骤(2)中所述反应的条件为在100～150℃下搅拌反应1～48小时。步骤(2)中所述催化剂为三三苯基膦二氯化钌、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)、三氯化铱、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体、十二羰基三钌和三(三苯基膦)羰基氢氯化钌(II)中的一种以上。步骤(2)中所述促进剂为碱性化合物，所述碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和三乙胺中的一种以上。所述保护性氛围为氮气或者氩气。步骤(2)中所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、对二甲苯、1,4-二氧六环、甲苯和叔戊醇中的一种以上。步骤(2)中所述促进剂与氮杂芳烃溴代盐的摩尔比为(0.01～5)：1；优选(0.1～1)：1，更优选为0.5：1。所述氮杂芳烃溴代盐与氨基醇类化合物的摩尔比为1：(0.8～1.5)。所述催化剂与氮杂芳烃溴代盐的摩尔比为(0.005～0.05)：1。步骤(2)中所述后续处理是指反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯。所述柱层析提纯所用的洗脱液为石油醚、乙酸乙酯或二氯甲烷的两种以上的混合溶剂。所述N-烷基芳胺类化合物的结构式为式Ⅳ：Ar1，R，Ar2如氮杂芳烃中Ar1，R-CH2-Br中R，氨基醇类化合物中Ar2所定义。上述合成方法的反应方程式如下：一种药物分子采用上述方法制备得到；所述药物分子为强效LXR激动剂、PSD95-nNOS蛋白-蛋白相互作用的强效抑制剂和/或Adaphostin(NSC680410)的类似物。所述药物分子的结构为式VI：R1来自R1OH，R1OH为右旋龙脑、1-金刚烷醇或苯甲酸雌二醇；R来自R-CH2-Br，R-CH2-Br为4-(溴甲基)-2-氯-1-甲氧基苯、苄溴。所述药物分子采用上述方法制备时，结构式为式I的氮杂芳烃为喹啉甲酸酯类化合物，R-CH2-Br为4-(溴甲基)-2-氯-1-甲氧基苯或苄溴。喹啉甲酸酯类化合物的结构为式V：其中R1来自R1OH，R1OH为右旋龙脑、1-金刚烷醇或苯甲酸雌二醇。所述喹啉甲酸酯类化合物通过以下方法制备得到：在有机溶剂中，将喹啉-6-甲酸与4-二甲氨基吡啶于室温搅拌反应，降温，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，继续搅拌，加入醇类物质R1OH，升温至室温反应10～30h，后续处理，获得喹啉甲酸酯类化合物。所述室温搅拌反应的时间为5～20min，所述降温是指降温至0～5℃，继续搅拌反应的时间为5～15min；所述后续处理是指洗涤、萃取、过滤和减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化。所述药物分子采用上述合成方法的反应方程式如下：所述芳胺衍生物N-烷基芳胺类化合物用于制备药物分子；所述药物分子为贝达喹啉衍生物。所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氮杂芳烃解构合成芳胺衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：/n(1)以有机溶剂为反应介质，将氮杂芳烃与R-CH

【技术特征摘要】
1.一种氮杂芳烃解构合成芳胺衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)以有机溶剂为反应介质，将氮杂芳烃与R-CH2-Br反应，得到氮杂芳烃溴代盐；
(2)保护性氛围下，在有机溶剂中，将氮杂芳烃溴代盐与氨基醇类化合物在催化剂或者催化剂和促进剂的作用下进行反应，反应的温度为100～150℃，后续处理，获得芳胺衍生物N-烷基芳胺类化合物；
所述氮杂芳烃的结构为式I：



其中，Ar1为取代或未取代的苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、吡咯环；取代基为苯基、甲基、卤素、酯基、甲氧基中一种或两种；所述取代为单取代或二取代；
所述R-CH2-Br中R为烷基、取代或未取代的芳基；
所述氮杂芳烃溴代盐的结构为式II：



式II中Ar1，R如氮杂芳烃中Ar1，R-CH2-Br中R所定义；
所述氨基醇类化合物的结构为式III：



其中Ar2为苯环、吡啶环或噻吩环。


2.根据权利要求1所述氮杂芳烃解构合成芳胺衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：所述氮杂芳烃为取代或未取代的喹啉、萘啶、嘧啶并吡啶、吡嗪并吡啶和吡咯并吡啶中一种以上；所述取代的取代基为苯基、甲基、卤素、酯基、甲氧基；所述取代为单取代或二取代；
所述R-CH2-Br中所述芳基为苯基、萘基，所述取代的芳基为甲基、卤素、甲氧基中一种以上单取代或二取代或三取代的芳基；
所述氨基醇类化合物为2-氨基苯甲醇、2-氨基-3-吡啶甲醇、3-氨基-2-吡啶甲醇和3-氨基-2-噻吩甲醇中一种以上。


3.根据权利要求1所述氮杂芳烃解构合成芳胺衍生物的方法，其特征在于：步骤(2)中所述催化剂为三三苯基膦二氯化钌、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)、三氯化铱、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体、十二羰基三钌和三(三苯基膦)羰基氢氯化钌(II)中的一种以上；
步骤(2)中所述促进剂为碱性化合物。


4.根据权利要求3所述氮杂芳烃解构合成芳胺衍生物的方法，其特征在于：步骤(2)中所述碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和三乙胺中的一种以上。


5.根据权利要求1所述氮杂芳烃解构合成芳胺衍生物的方法，其特征在于：步骤(2)中所述反应的条件为在100～150℃下搅拌反应1～48小时；步骤(1)中所述反应的条件为在25～150℃下搅拌反应4～24小时；
步...

【专利技术属性】
技术研发人员：张珉，谭振达，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44