用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用，本发明专利技术所用原料及试剂廉价易得，成功规避了超低温反应及腐蚀性的三氟乙酸，对设备要求低，利于节能减排，派西尼布及相关中间体的制备过程操作简单，后处理及纯化方便，无需柱层析，总收率高达48％；本发明专利技术以化合物(Ⅱ)经化合物(Ⅳ)、(Ⅴ)再制备派西尼布的方法，克服了文献已报道制备方法的缺陷和不足。所述的用于制备派西尼布的中间体，为具有式(A1)结构的化合物、式(Ⅱ)结构的化合物或式(Ⅳ)结构的化合物

Intermediates for preparation of pasinib and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用
本专利技术涉及用于制备治疗色素沉着绒毛结节性滑膜炎和腱鞘巨细胞瘤的药物派西尼布(Pexidartinib)的中间体，及其制备方法和应用。
技术介绍
腱鞘巨细胞瘤(tenosynovialgiantcelltumor,TGCT)一般为良性肿瘤，出现于关节或软组织中。TGCT可被分为两类，发病于局部的肿瘤一般是惰性的，而多发性的肿瘤则往往具有侵袭性。由于TGCT发病位置特殊，手术风险较高，手术疗法对患者的损害往往大于益处。派西尼布(Pexidartinib,PLX3397)，化学名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺，是第一三共株式会社(DaiichiSankyoCompany)开发的CSF1R抑制剂，能够有效抑制CSF1与CSF1R的结合。研究表明，CGCT是由CSF1过度表达所致，因此派西尼布能够从根源上控制CGCT的发生。目前该药用于TGCT的Ⅲ期临床试验达到多个终点指标。其结构式(Ⅰ)如下：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制备派西尼布的中间体，其特征在于，为具有式(A1)结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.用于制备派西尼布的中间体，其特征在于，为具有式(A1)结构的化合物：



或者为：
为具有式(Ⅱ)结构的化合物：



其中PG1、PG2为独立的保护基团；
或者为：
具有式(Ⅳ)结构的化合物：



其中PG1、PG2为独立的保护基团。


2.根据权利要求1所述的用于制备派西尼布的中间体，其特征在于，所述的PG1选自苄基及取代苄基、乙酰基、甲磺酰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苯甲酰基及取代苯甲酰基或苯磺酰基及取代苯磺酰基；
所述的PG2选自乙酰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基或甲氧羰基。


3.根据权利要求1所述的用于制备派西尼布的中间体的制备方法，其特征在于，其中，所述化合物(A1)的制备方法，包括如下步骤：将化合物(B1先与异丙基氯化镁反应，再与正丁基锂反，最后与N,N-二甲基甲酰胺反应，然后从反应液中收集化合物(A1)，反应式如下：





4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将化合物(B1)在0～20℃下先与异丙基氯化镁反应0.2～1小时，再与正丁基锂反应0.2～1小时，最后与N,N-二甲基甲酰胺反应1～3小时。


5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：
化合物(B1)与异丙基氯化镁的摩尔比为1:1；
化合物(B1)与正丁基锂的摩尔比为1:2；
化合物(B1)与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:2～1:3。


6.根据权利要求1或2所述的用于制备派西尼布的中间体的制备方法，其特征在于，其中，式(Ⅱ)结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：
将化合物(A)与乙烯基氯化镁反应、再经PG2保护，最后从反应液中收集中间体(Ⅱ)；反应式如下：





7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，将化合物(A)在10～20℃下与乙烯基氯化镁反应。


8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，化合物(A)与乙烯基氯化镁的摩尔比为1:2；化合物(A)与PG2供体试剂的摩尔比为1:2.2。


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【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，陈东升，苏晓静，刘烽宇，钱浩，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31