一种生物蝶呤的化学合成及纯化方法技术

本发明专利技术提供一种盐酸沙丙蝶呤的合成及纯化方法，以二乙酰基生物蝶呤为原料，在碱性条件下水解，经萃取、氢化、调酸后得到沙丙蝶呤粗品，再经混合溶液重结晶后得到沙丙蝶呤精制品。本发明专利技术所提供的盐酸沙丙蝶呤制备方法，水解反应时间短，后处理简单、高效，所得到的生物蝶呤水溶液纯度高。该方法所使用的溶剂环境友好、生产周期短、成本低，适合于工业化生产。

Chemical synthesis and purification of biopterin

【技术实现步骤摘要】
一种生物蝶呤的化学合成及纯化方法
本专利技术属于医药
，涉及一种化学药品的合成及纯化方法，具体地，涉及一种生物蝶呤的化学合成及纯化方法。
技术介绍
盐酸沙丙蝶呤是一种人工合成的四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin，BH4），化学名称为(6R)-2-氨基-6[(1R,2S)-1,2-二羟丙基]-5,6,7,8-四氢-4(H)-蝶啶二盐酸盐，化学结构式如式I所示：I沙丙蝶呤是人体内苯丙氨酸羟化酶（Phenylalaninehydroxylase，PAH）的辅助因子，可用于4岁以上儿童及成人BH4反应性苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）的替代疗法。文献报道了沙丙蝶呤的多种合成方法，这些文献包括CN101792445、CN102627644、CN101959891、CN102633799、EP0191335、WO2006120176和WO2007072911等。其中CN101959891提供了一种沙丙蝶呤的改良合成方法。依据该方法，在含有水相和有机相的双相混合液中，在碱性条件下，二乙酰基生物蝶呤（如式II所示）的双酯基被水解，生成生物蝶呤（如式III所示），再在1.4-10MPa的高氢压力下，经铂催化剂催化加氢，成盐，得到盐酸沙丙蝶呤。在该方法中，水解反应在双相混合液中进行，反应液需搅拌过夜，使两相充分分离，造成水解步骤耗时过长；其次，在加氢步骤，所施加的氢气压力较高，对氢化反应器的材质及耐压性有较高的要求。双相水解反应体系使得反应液的后处理成为盐酸沙丙蝶呤生产的限速步骤之一，延长了生产周期，从而增加了原料药的生产成本。此外，较高的加氢压力使得加氢步骤存在较大的安全隐患。因此，需要开发出一种更经济、更安全的盐酸沙丙蝶呤合成方法。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术所要解决的技术问题是如何优化由二乙酰基生物蝶呤一锅法制备盐酸沙丙蝶呤的工艺及其参数，简化后处理方法，缩短生产周期，从而节约生产成本。为了解决上述技术问题，本专利技术创造性地采用单一的碱性水溶液来水解二乙酰基生物蝶呤，再直接萃取，分离，得到含生物蝶呤水溶液，并直接参与下一步的氢化反应。此外，在精制纯化过程中，采用酸性混合溶液体系对盐酸沙丙蝶呤粗品进行重结晶，可获得纯度达99.9%以上的终产品。本专利技术涉及一种生产周期短、操作简单、安全的盐酸沙丙蝶呤制备方法。依据该方法，二乙酰基生物蝶呤在单一的碱性水相中水解反应不超过2小时，萃取1-3次，获得含生物蝶呤水溶液，再在不高于1.2Mpa的氢气压力下，经催化加氢，生成沙丙蝶呤，加入浓盐酸成盐，过滤，干燥，得到盐酸沙丙蝶呤粗品，经酸性混合溶剂重结晶精制，得到纯度达99.9%以上的盐酸沙丙蝶呤精制品。本专利技术的另一个有益效果是所提供的技术方案对反应起始物料（即二乙酰基生物蝶呤）的纯度要求不高，即使二乙酰基生物蝶呤的纯度只有50%，经过水解和萃取后，亦可得到纯度达95%以上的生物蝶呤水溶液，用于制备出合格的盐酸沙丙蝶呤。本专利技术提供的技术方案如下：一种盐酸沙丙蝶呤的制备方法，包括如下步骤：（1）在室温（25±5℃）下，称取适量二乙酰基生物蝶呤，加入水，搅拌，用碱试剂调节反应液pH值，使pH值维持在10.5~11.5之间，反应30~90min；所述二乙酰基生物蝶呤纯度为50%以上；所述二乙酰基生物蝶呤与水的质量体积比（w/v）为（1:100）~（1:5）；优选地，二乙酰基生物蝶呤与水的质量体积比（w/v）为（1:50）~（1:10）；更优选地，二乙酰基生物蝶呤与水的质量体积比（w/v）为（1:30）~（1:10）；所述碱试剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、哌啶、氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵中的一种或几种；优选地，碱试剂选自氢氧化钾、磷酸氢二钾、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵中的一种或几种；更优选地，碱试剂选自四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵中的一种或几种；（2）按步骤（1）反应液体积的20~60%，加入萃取剂，搅拌10~60min，静置分层30~60min，分液，收集水相溶液，并调节水相溶液pH值至10.5-11.5；优选地，所加入的萃取剂的体积为步骤（1）反应液体积的30~50%；更优选地，所加入的萃取剂的体积为步骤（1）反应液体积的35~45%；所述萃取剂选自乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、正丁醇、正戊醇、正己醇中的一种或几种；优选地，萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇、正戊醇、正己醇中的一种或几种；更优选地，萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇中的一种或几种；（3）将步骤（2）水相溶液加入氢化釜中，加入催化剂，氮气置换三次后，加氢至1~1.2MPa，室温（25±5℃）下反应7-9小时；所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、钯氧化铝、铂黑、铂碳、二氧化铂、铂氧化铝、铑碳、钌碳中的一种或几种；优选地，所述催化剂选自氢氧化钯碳、钯氧化铝、二氧化铂、铂氧化铝中的一种或几种；所述催化剂的加入量为二乙酰基生物蝶呤投料量的6~9%（w/w）；优选地，所述催化剂的加入量为二乙酰基生物蝶呤投料量的8%（w/w）；（4）出料，加入浓盐酸，调节pH至1.0~1.5，加入活性炭脱色，过滤，收集滤液，35±5℃下真空旋转蒸发干溶剂，再加入无水乙醇-丙酮混合溶液，搅拌析晶30~60min，过滤，得到湿盐酸沙丙蝶呤粗品；所述无水乙醇-丙酮混合溶液中无水乙醇与丙酮的体积比为（1:30）~（1:5）；优选地，无水乙醇-丙酮混合溶液中无水乙醇与丙酮的体积比为1:10；（5）以酸性混合溶液体系对湿盐酸沙丙蝶呤粗品进行重结晶，过滤，干燥，得到盐酸沙丙蝶呤精制品；所述酸性混合溶液体系由盐酸水溶液与有机溶剂混合而成，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、异丙醇中的一种或几种；所述盐酸水溶液的浓度为1~3mol/L；所述酸性混合溶液中盐酸水溶液与有机溶剂的体积比为（1:30）~（1:5）；优选地，所述酸性混合溶液中盐酸水溶液与有机溶剂的体积比为（1:20）~（1:10）。本专利技术所提供的盐酸沙丙蝶呤制备方法，水解反应时间短，后处理简单、高效，所得到的生物蝶呤水溶液纯度高，再经反应条件较为温和的氢化、成盐和纯化，得到高纯度的终产品。该方法所使用的溶剂环境友好、生产周期短、成本低，适合于工业化生产。附图说明图1为实施例1中生物蝶呤水溶液纯度测定的HPLC色谱图；图2为实施例2中生物蝶呤水溶液纯度测定的HPLC色谱图；图3为实施例5中沙丙蝶呤精制品纯度测定的HPLC色谱图；图4为实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备盐酸沙丙蝶呤的方法，包括以下步骤：/n（1）在25±5℃下，将二乙酰基生物蝶呤加入水中，搅拌，用碱试剂调节反应液pH值，使pH值维持在10.5~11.5之间，反应30~90 min；/n（2）按步骤（1）反应液体积的20-60%，加入萃取剂，搅拌10~60 min，静置分层30-60min，分液，收集水相溶液，并调节水相溶液pH值至10.5~11.5；/n（3）将步骤（2）水相溶液加入氢化釜中，加入催化剂，氮气置换三次后，加氢至1~1.2MPa，25±5℃下反应7~9 h；/n（4）出料，加入浓盐酸，调节pH至1.0~1.5，加入活性炭脱色，过滤，收集滤液，35±5℃下真空旋转蒸发干溶剂，再加入无水乙醇-丙酮混合溶液，搅拌析晶30~60 min，过滤，得到湿盐酸沙丙蝶呤粗品；/n（5）以酸性混合溶液体系对湿盐酸沙丙蝶呤粗品进行重结晶，过滤，干燥，得到盐酸沙丙蝶呤精制品。/n

【技术特征摘要】
1.一种制备盐酸沙丙蝶呤的方法，包括以下步骤：
（1）在25±5℃下，将二乙酰基生物蝶呤加入水中，搅拌，用碱试剂调节反应液pH值，使pH值维持在10.5~11.5之间，反应30~90min；
（2）按步骤（1）反应液体积的20-60%，加入萃取剂，搅拌10~60min，静置分层30-60min，分液，收集水相溶液，并调节水相溶液pH值至10.5~11.5；
（3）将步骤（2）水相溶液加入氢化釜中，加入催化剂，氮气置换三次后，加氢至1~1.2MPa，25±5℃下反应7~9h；
（4）出料，加入浓盐酸，调节pH至1.0~1.5，加入活性炭脱色，过滤，收集滤液，35±5℃下真空旋转蒸发干溶剂，再加入无水乙醇-丙酮混合溶液，搅拌析晶30~60min，过滤，得到湿盐酸沙丙蝶呤粗品；
（5）以酸性混合溶液体系对湿盐酸沙丙蝶呤粗品进行重结晶，过滤，干燥，得到盐酸沙丙蝶呤精制品。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述碱试剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、哌啶、氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵。


3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述萃取剂选自乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、正丁醇、正戊醇、正己醇。


4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、钯氧化铝、铂黑、铂碳、二氧化铂、铂氧化铝、铑碳、钌碳。


5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述酸性混合溶液体系由盐酸水溶液与有机溶剂混合而成。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘素云，李克让，
申请(专利权)人：北京启慧生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11