【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的结晶二元钠盐本专利技术涉及5-甲基-(6S)-四氢叶酸,(N-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-5-甲基-4-氧代-(6S)-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的结晶钠盐,本文缩写为MTHF,其包含钠和pKa值为6-11的有机碱,以及获得其的方法。四氢叶酸主要以5-甲酰基四氢叶酸及其盐(亚叶酸和左亚叶酸)、5-甲基四氢叶酸及其盐或5,10-亚甲基四氢叶酸及其盐进行使用,用于治疗巨幼红细胞叶酸贫血,作为解毒剂用于提高叶酸拮抗剂尤其是氨蝶呤和甲氨蝶呤在癌症治疗(“抗叶酸剂拯救”)中的相容性,用于增加氟化嘧啶的治疗效果和用于治疗自身免疫疾病如银屑病和类风湿性关节炎,用于提高某些抗寄生虫剂如甲氧苄啶-磺胺甲噁唑对于突变的相容性,和用于降低化疗中二氮杂四氢叶酸的毒性。5-甲基四氢叶酸特别用作药物以及食品添加剂,用作维生素制剂,以用于预防神经管缺陷,用于治疗抑郁症,和用于影响同型半胱氨酸水平。5-甲基四氢叶酸及其盐是极不稳定的,尤其对氧化高度敏感[在这方面,还参见A.L.Fitzhugh,Pteridines4(4),187-191(1993)],因此难以以药物活性成分或食品添加剂可接受的纯度水平生产。为了克服5-甲基四氢叶酸的不稳定性,已经采用了各种方法,如尽可能彻底排除氧气或加入抗氧化剂如抗坏血酸或还原的L-谷胱甘肽。US6,441,168B1公开了5-甲基四氢叶酸的碱土金属盐,特别是钙盐,其结晶及其用途。5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐以四种不同的 ...
【技术保护点】
1.5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐,和/或其水合物和/或溶剂合物,所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐包含:/n(i)5-甲基-(6S)-四氢叶酸,/n(ii)钠,和/n(iii)pKa值为6-11的有机碱;/n其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:0.5至1:1.5,5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为1:0.5至1:1.5。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170331 EP 17164346.31.5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐,和/或其水合物和/或溶剂合物,所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐包含:
(i)5-甲基-(6S)-四氢叶酸,
(ii)钠,和
(iii)pKa值为6-11的有机碱;
其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:0.5至1:1.5,5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为1:0.5至1:1.5。
2.如权利要求1所述的结晶盐,其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:0.75至1:1.25,5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为1:0.75至1:1.25。
3.如权利要求1或2所述的结晶盐,其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为约1:1,和5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为约1:1。
4.前述权利要求中至少一项所述的结晶盐,其中pKa值为6-11的有机碱选自4-(2-羟乙基)-吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、咪唑、2-二甲基氨基乙醇和叔丁胺;及其混合物。
5.前述权利要求中至少一项所述的结晶盐,其特征在于所述盐是包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐,并且其PXRD图谱在14.1、15.8、16.2、16.6、18.2、19.9、21.8和25.0处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
6.前述权利要求中至少一项所述的结晶盐,其特征在于所述盐是包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐,并且其PXRD图谱在8.3、13.9、14.1、14.2、15.5、15.8、16.2、16.6、18.2、19.4、19.6、19.9、20.1、20.8、21.8、23.6、23.9、25.0、25.9、28.1、28.5和29.6处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射))。
7.前述权利要求中至少一项所述的结晶盐,其特征在于5-甲基-(6S)-四氢叶酸和4-(2-羟乙基)-吗啉的钠盐具有基本上如图1所示的PXRD图谱。
8.如权利要求1-4中至少一项所述的结晶盐,其特征在于所述盐是包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐,并且其PXRD图谱在8.3、14.3、14.4、15.6、16.0、16.7、18.5、20.0、21.8和25.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
9.如权利要求8所述的结晶盐,其特征在于所述盐是包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐,并且其PXRD图谱在4.8、8.3、12.5、13.6、14.3、14.4、15.6、16.0、16.1、16.7、18.3、18.5、19.6、20.0、20.7、21.8、22.3、22.7、23.8、24.0和25.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
10.如权利要求8或9所述的结晶盐,其特征在于所述包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐具有基本上如图6所示的PXRD图谱。
11.如权利要求1-4中至少一项所述的结晶盐,其特征在于所述盐是包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐,并且其PXRD图谱在8.3、13.6、14.2、14.4、15.8、16.7、18.5、19.8、19.9、24.0、25.1和30.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
12.如权利要求11所述的结晶盐,其特征在于所述盐是...
【专利技术属性】
技术研发人员:R·莫瑟,V·格罗恩,F·布拉特,M·斯泽拉吉维茨,R·博尼斯坦姆,M·吕蒂曼,G·拉帕杜拉,
申请(专利权)人:默克专利股份有限公司,
类型:发明
国别省市:德国;DE
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