5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐制造技术

本发明专利技术涉及5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸的结晶钠盐，其中5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸与钠的摩尔比为1：0.5至1：1.5(以mol/mol表示)和/或其水合物和/或其溶剂化物，及获得其的方法。

Crystal sodium salt of 5-methyl - (6S) - tetrahydrofolate

The invention relates to a crystalline sodium salt of 5 \u2011 methyl \u2011 6S \u2011 tetrahydrofolate, wherein the molar ratio of 5 \u2011 methyl \u2011 6S \u2011 tetrahydrofolate to sodium is 1:0.5 to 1:1.5 (in mol / mol) and / or its hydrate and / or solvate, and a method for obtaining the same.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐本专利技术涉及5-甲基-(6S)-四氢叶酸，(N-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-5-甲基-4-氧代-(6S)-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，本文中缩写为MTHF，的结晶钠盐，及其获得方法。四氢叶酸主要作为5-甲酰四氢叶酸及其盐(亚叶酸和左亚叶酸)，作为5-甲基四氢叶酸及其盐或作为5,10-亚甲基四氢叶酸及其盐使用，用于治疗巨幼细胞性叶酸性贫血，在癌症治疗中作为增加叶酸拮抗剂，尤其是氨基喋呤和甲氨蝶呤的相容性的解毒剂(“抗叶酸拯救”)，用于增加氟化嘧啶的治疗效果和用于治疗自身免疫疾病如牛皮癣和类风湿性关节炎，用于增加某些抗寄生虫剂例如甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲唑对突变的相容性，以及降低二肼基四氢叶酸在化疗中的毒性。5-甲基四氢叶酸特别用作药物和食品添加剂，作为维生素制剂，用于预防神经管缺陷，用于治疗抑郁症以及用于影响同型半胱氨酸水平。5-甲基四氢叶酸及其盐是极其不稳定的并且特别是高度易于氧化[在这方面也参见A.L.Fitzhugh,Pteridines4(4),187-191(1993)]，并且因此难以以药物活性成分或食品添加剂可接受的纯度水平生产。为了克服5-甲基四氢叶酸的不稳定性，已采用各种方法，例如尽可能完全去除氧或加入抗氧化剂如抗坏血酸或还原的L-谷胱甘肽。US6,441,168B1公开了5-甲基四氢叶酸的碱土金属盐，特别是钙盐，其结晶和用途。5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐以四个不同的晶型存在。5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐的缺点是它以四种晶型存在，因为制造其中每一个的工艺都必须非常精确地控制。另外，所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐在水中的溶解度相对效差，可能导致生物利用度降低和对其用途的使用形式的限制。低的溶解度还导致当需要溶解该化合物以用于进一步处理例如通过重结晶纯化时的低的时间-体积收率。另外，US6,441,168B1的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐也具有每当量5-甲基四氢叶酸至少1当量的结晶水。可药用的化合物的新的结晶形式提供了改善药物和/或维生素/医疗食品产品的性能特性的机会。它扩大了制剂科学家可用于设计具有改进特性的新剂型的材料库。本专利技术潜在的技术问题是提供包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶形式，其克服了本领域已知的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐的缺点。另外，新的结晶形式通常显示出所需的不同物理和/或生物学特征，这可能有助于活性化合物的制备或配制，以达到监管批准所需的纯度水平和均一性。为了还原叶酸盐的稳定性，目的总是在于提供一种在储存时具有低吸水性并且在制造过程中可以充分干燥的化合物。该技术问题通过5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐和/或其水合物和/或溶剂化物来解决，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1：0.5至1：1.5(以mol/mol表示)。本专利技术的固体形式具有改进的药理学特征，例如，改进的生物利用度，因此提供了调节和设计改进的药物产品的增强的可能性。另外，5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐仅存在一种晶型，因此，导致了获得它的改进方法。甚至进一步的与先前已知的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐相比，本专利技术的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐显示出意外优异的长期稳定性。本专利技术的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐的改进的稳定性可导致增加的保质期，较不严格的储存条件和/或在供应链上更方便/昂贵的先决条件。另外，本专利技术的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐相对于现有技术中已知的5-甲基-(6S)-四氢叶酸及其相应的盐显示出增大的溶解度，并且尤其是增大的动力学溶解度。本专利技术的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐的增大的溶解度，并且尤其是增大的动力学溶解度可能导致不同的工艺参数，例如更短的溶解时间、和因此减少的对产品和/或最终的甚至其他应用形式(例如快速溶解的粉末)的氧化应激。优选地，结晶盐具有1：0.75至1：1.25(以mol/mol计)的5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比。在另一个优选的实施方案中，结晶盐具有约1:1(以mol/mol计)的5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比。优选地，本专利技术的结晶盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,13.1,15.3,17.9,20.5和22.0处至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案。甚至更优选地，本专利技术的结晶盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,13.1,15.3,17.9,20.5和22.0处至少两个，甚至更优选至少三个，最优选至少四个，优选至少五个，更优选至少六个和最优选所有的特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案。甚至更优选地，本专利技术的结晶盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,12.5,13.1,14.8,15.1,15.3,16.1,17.2,17.9,20.4,20.5,21.2,22.0,22.5,和27.2处至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案。优选地，本专利技术的结晶盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,12.5,13.1,14.8,15.1,15.3,16.1,17.2,17.9,20.4,20.5,21.2,22.0,22.5,和27.2处至少两个，甚至更优选至少三个，最优选至少四个，优选至少五个，更优选至少六个和最优选所有的特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案，并且最优选具有基本上如图1所示的PXRD图案。优选地，5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐。甚至更优选地，5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐中的水含量小于5wt-％，优选小于3wt-％，更优选小于1wt-％。特别优选的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的无水结晶钠盐，并且最优选5-甲基-(6S)-四氢叶酸的无水结晶单钠盐。本专利技术的另一方面是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐，其具有在3079,3036,2991,2962,2941,2927,2902,2852,1674,1608,1570,1527,1483,1466,1446,1415,1321,1302,1274,1243,1224,1193,1168,1059,1019,947,898,854,810,775,648,637,510,479,415,378,284,260和196cm-1处的至少一个特征峰(以波数表示，cm-1，实验不确定度为±1-2cm-1)的拉曼光谱。本专利技术的另一方面是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐，其显示出基本上如图6所示的拉曼光谱。本专利技术的另一方面是获得根据本专利技术的5-甲基-(6S)-四氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐和/或其水合物和/或其溶剂化物，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1：0.5至1：1.5。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170331 EP 17164349.71.5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐和/或其水合物和/或其溶剂化物，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1：0.5至1：1.5。


2.权利要求1的结晶盐，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1：0.75至1：1.25。


3.权利要求1或2的结晶盐，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为约1：1。


4.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其特征在于，所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,13.1,15.3,17.9,20.5和22.0处至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案。


5.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其特征在于，所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,12.5,13.1,14.8,15.1,15.3,16.1,17.2,17.9,20.4,20.5,21.2,22.0,22.5,和27.2处至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案。


6.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其特征在于5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐具有基本上如图1所示的PXRD图案。


7.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其特征在于5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的单钠盐。


8.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其具有至少99％或更高的化学和立体异构纯度。


9.获得根据权利要求1至7中至少一项的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐的方法，包括以下步骤：
a)提供5-甲基-(6S)-四氢叶酸，任选地在合适的溶剂或溶剂混合物中；
b)向步骤a)的组合物中加入氢氧化钠；
c)向步骤b)的组合物中任选地加入溶剂，溶剂混合物和/或共盐形成剂，或将步骤b)的组合物加入到溶剂，溶剂混合物和/或共盐形成剂中；
d)结晶；
e)任选加入更多溶剂或溶剂混合物；和
f)分离所得固体。


10.权利要求9的方法，其特征在于步骤b)中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氢氧化钠的摩尔比为1：0.5至1：1.5。


11.权利要求9或10的方法，其特征在于步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·莫泽，V·格罗恩，F·布拉特，M·斯泽拉吉维茨，R·博尼斯坦姆，M·吕蒂曼，G·拉帕杜拉，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE