本发明专利技术公开了一种2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。以2,6‑二氯苯甲酸为原料，经过硝化反应，高选择性得到2,6‑二氯‑3‑硝基苯甲酸，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯，随后选择性氟化得到2‑氟‑3‑硝基‑6‑氯苯甲酸甲酯，最后催化氢化得到2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯。采用本发明专利技术工艺路线，起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。
Synthesis of 2-fluoro-3-aminobenzoic acid methyl ester
【技术实现步骤摘要】
抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法
本专利技术属于药物
，特别涉及多种新型抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成。技术背景新型抗癌药物中间体为2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯，CAS：1195768-18-3，其结构式如下：目前现有技术中WO2011059610A1专利中以2-氟-3溴-苯甲酸为原料经酯化、氨化得到产品，但其原料成本很高，路线如下：此外，该专利还报道采用邻氟甲苯为原料经硝化、氧化、置换、还原得到产品，但副产较多且提纯困难、收率低成本高，合成路线如下：上述合成方法中，原料不易获得，或者采用五价铬在强酸中氧化，还原时采用水合肼或铁粉，环保压力大。因此，采用易得的起始原料，对合成工艺进行优化，寻找到合适的放大工艺，提高产品的市场竞争力是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术针对上述问题，开发了一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯新合成路线。以2,6-二氯苯甲酸为原料，经过硝化反应，高选择性得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯，随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯，最后催化氢化得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。采用本专利技术工艺路线，起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。本专利技术所述一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：以2,6-二氯苯甲酸I为原料，经过硝化反应，高选择性得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III，随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV，最后催化还原脱氯得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。采用反应方程式表示如下：本专利技术所述合成方法，从2,6-二氯苯甲酸依次经过硝化、酯化、氟化、还原脱氯等四步完成，具体反应步骤为：第一步：硝化反应，将2,6-二氯苯甲酸Ⅰ在硫酸和硝酸混合体系中，加热反应后生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II。进一步地，在上述技术方案中，第一步中，硫酸为浓硫酸，硝酸采用浓硝酸或发烟硝酸。反应温度为0-80℃，采用发烟硝酸时常温即可完成。进一步地，在上述技术方案中，第一步中，2,6-二氯苯甲酸Ⅰ、硫酸与硝酸的摩尔比为1：2-5：1-1.5。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应典型操作如下：将2,6-二氯苯甲酸Ⅰ溶于浓硫酸中，升温至30-70℃，滴加硝酸和硫酸混酸，反应0.5-5h，得到的反应液有机溶剂萃取、经水洗、脱溶、干燥得到中间体Ⅱ。第二步：酯化反应，将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II与甲醇在硫酸或氯化亚砜存在下反应生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III。进一步地，在上述技术方案中，采用硫酸催化反应时，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与硫酸的摩尔比为1：10-30：0.01-0.2。采用氯化亚砜反应时，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1：10-30：1-1.5。反应在回流条件下进行。进一步地，在上述技术方案中，第二步反应典型操作如下：将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II溶于甲醇中，加入催化量硫酸升温至回流，反应0.5-5h后，得到反应液经脱溶、水洗、干燥得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III。第三步：氟化反应，将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂在有机溶剂中，升温反应生成2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV。进一步地，在上述技术方案中，氟化试剂选自氟化锂、氟化钾、氟化钠、氟化铵、氟化铯等。进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自极性非质子溶剂，例如DMSO、DMF等。进一步地，在上述技术方案中，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂摩尔比为1：2-8：1-1.1。反应温度为80-150℃。在上述反应条件下，氟化时位置选择性高，主产物与异构体产物比例高于27：1。而采用2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II与氟化试剂同样条件下反应时，异构体比例明显高于采用2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III为原料时，存在明显量异构体，分离收率低约15-23％。进一步地，在上述技术方案中，第三步反应典型操作如下：将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III溶于DMF溶剂中，加入氟化试剂，升温至80-150℃，反应0.5-10h。反应液降温加水后经过滤、洗涤干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV。第四步：还原脱氯反应，将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV，在金属催化剂存在下，通入氢气加压反应得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。进一步地，在上述技术方案中，金属催化剂选自铂碳、钯碳等。氢气压力为0.5-0.8MPa。催化剂在第一批次使用完毕后，可以循环套用6-10次。进一步地，在上述技术方案中，第四步反应典型操作如下：将中间体Ⅴ溶于有机溶剂中，加入钯碳催化剂，通入氢气加压至5-8公斤压力反应3-10h，得到反应液经过滤、脱色、脱溶、水洗、干燥后得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。专利技术有益效果：采用本专利技术工艺路线，每步反应可以连续进行，仅需在最后一步进行重结晶纯化，四步收率在82-84％，最终产品纯度在99.0％以上。路线中起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。具体实施例：第一步：2,6-二氯-3-硝基苯甲酸的合成实施例1氮气保护下，将2,6-二氯苯甲酸100g(0.5235mol)分批加入到92％浓硫酸223g(2.093mol,4eq)，控制温度在10-25℃搅拌下滴加预先配置好的68％浓硝酸72g和92％浓硫酸55g的混合酸，滴加完毕后升温至30℃反应0.5-1小时，取样HPLC检测原料＜0.2％，降温至0-10℃，每次加入7倍体积乙酸乙酯进行萃取，共萃取两次，有机相合并，加入0-10℃水洗涤至水相pH＝2-3，有机相减压浓缩至不流液，得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸117.7g，HPLC检测化学纯度98.8％，收率95.2％，1HNMR(400MHz,MeOH-d4):δ＝7.98(d,1H),7.66(d,1H).实施例2氮气保护下，将2,6-二氯苯甲酸100g(0.5235mol,1eq)和92％浓硫酸70g(0.657mol,1.26eq)混合，控制温度在0-25℃搅拌下滴加预先配置好的95％发烟硝酸36g和92％浓硫酸38g的混合酸，滴加完毕后室温反应5小时，取样HPLC检测原料＜0.2％，降温至0-10℃，每次加入8倍体积二氯甲烷进行萃取，共萃取两次，有机相合并，加入0-10℃水洗涤至水相pH＝2-3，有机相减压浓缩至不流液，得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸116.8g，HPLC检测化学纯度98.3％，收率94.5％。第二本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以2,6-二氯苯甲酸I为原料，经过硝化反应得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III，随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV，最后催化还原脱氯得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。/n
【技术特征摘要】
1.一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以2,6-二氯苯甲酸I为原料，经过硝化反应得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III，随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV，最后催化还原脱氯得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第一步硝化反应操作为，将2,6-二氯苯甲酸Ⅰ在硫酸和硝酸混合体系中，加热反应后生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II。
3.根据权利要求2所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第一步中，硫酸为浓硫酸，硝酸采用浓硝酸或发烟硝酸；反应温度为0-80℃，采用发烟硝酸时常温即可完成。
4.根据权利要求2所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：2,6-二氯苯甲酸Ⅰ、硫酸与硝酸的摩尔比为1：2-5：1-1.5。
5.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第一步酯化反应操作为，将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II与甲醇在硫酸或氯化亚砜存在下反应生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III。
6.根据权利要求5所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆电云，蔡伟兵，娄凯，
申请(专利权)人：浦拉司科技上海有限责任公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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