艾曲泊帕中间体的合成方法以及艾曲泊帕的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种艾曲泊帕中间体的合成方法以及艾曲泊帕的合成方法。艾曲泊帕中间体的合成方法，包括以下步骤：将2'‑羟基‑3'‑硝基联苯‑3‑羧酸或5'‑氯‑2'‑羟基‑3'‑硝基联苯‑3‑羧酸与碱、催化剂和水混合后通入氢气进行加氢反应以形成艾曲泊帕中间体。简化合成步骤，减少杂质的生成，提升了产率和纯度。

Synthesis methods of etrapa intermediate and etrapa

【技术实现步骤摘要】
艾曲泊帕中间体的合成方法以及艾曲泊帕的合成方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种艾曲泊帕中间体的合成方法以及艾曲泊帕的合成方法。
技术介绍
艾曲泊帕，化学名为3’-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2’-羟基-3-联苯基甲酸，具有下式：从化合物的结构看，该化合物的合成中包含了两个重要的中间体：3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-甲酸(BPCA)和1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5H-4-酮，但是制备的3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-甲酸(BPCA)内杂质含量高，且去除杂质难度高，影响生成的艾曲泊帕的纯度和产率。
技术实现思路
本专利技术提供了一种艾曲泊帕中间体的合成方法，简化合成步骤，减少杂质的生成，提升了产率和纯度。本专利技术提供了一种艾曲泊帕的合成方法，该方法更经济环保、减少废弃物的产生，缩短了合成步骤，降低生产成本和时间。本专利技术是这样实现的：一种艾曲泊帕中间体的合成方法，包括以下步骤：将2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸或5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸与碱、催化剂和水混合后通入氢气进行加氢反应以形成艾曲泊帕中间体。一种艾曲泊帕的合成方法，其包括上述艾曲泊帕中间体的合成方法。本专利技术的有益效果是：本专利技术制备艾曲泊帕中间体通过使用水为反应溶剂，减少废弃物生成量，经济绿色环保；且该反应后处理不必引入浓缩的步骤，简化了操作；反应完成后在减少与空气接触的情况下将反应物置于酸性条件下，弱化BPCA的还原性，减少后处理过程中氧化杂质的产生；该生产工艺采用连续操作，生产周期短，每批生产时间不超过五小时即可完成，提高了生产效率。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。图1为实施例1的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；图2为实施例2的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；图3为实施例3的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；图4为实施例4的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；图5为实施例5的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；图6为实施例6的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；图7为实施例7的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；图8为实施例8的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例的艾曲泊帕中间体的合成方法以及艾曲泊帕的合成方法进行具体说明。一种艾曲泊帕中间体的合成方法，包括以下步骤：将2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸或5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸与碱、催化剂和水混合后通入氢气进行加氢反应以形成艾曲泊帕中间体。具体地，采用2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸或5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸为反应原料，而后将反应原料与碱、催化剂和水混合，当氢气通入后，反应立刻开始，氢气被快速吸收伴随放热，当反应不再吸收氢气时反应已经基本结束。采用上述制备步骤保证反应的顺利进行，并减少合成过程产生的杂质。在碱性条件下，BPCA分子的联苯环上连接有氨基和羟基特别容易被氧化，且氧化的二聚物较难去除，继而使得合成得到的艾曲泊帕中间体产率低，纯度也不高，继而影响后续艾曲泊帕合成的产率和纯度。而专利技术人发现，现有技术中的合成艾曲泊帕中间体需要使用醇类溶剂，而加氢反应后的物质溶于醇类物质，因此为了得到纯净的艾曲泊帕中间体，需要将反应液浓缩为油状物然后在水中分散，用盐酸调节pH值析出固体艾曲泊帕中间体，整个操作过程耗时较长，操作繁琐，反应物在空气中暴露时间长，导致氧化杂质增加，进一步降低了艾曲泊帕中间体的产率和纯度。而本专利技术实施例采用的溶剂为水，其可以有效提升艾曲泊帕中间体的产率和纯度，同时，水相对醇类溶剂更易得更便宜，降低生产成本，同时使用水作为反应溶剂后处理不必引入浓缩的步骤，简化了操作，更减少废弃物的量，经济绿色环保。具体地，催化剂为钯类物质和镍类物质，优选，钯类物质为钯碳或氢氧化钯；优选，镍类物质为兰尼镍；最优选为钯碳。催化剂能够降低反应活化能，促进反应的进行。进一步地，加氢反应是碱的摩尔量为2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸或5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧摩尔量的1.0-5.0倍。通过采用上述比例的碱，能够保证艾曲泊帕中间体的合成。同时，5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸加氢还原时会产生等量的氯化氢，会消耗更多地碱，因此，5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸为反应原料时，碱的用量相对加氢还原2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸时更多。进一步地，上述碱为碳酸盐、氢氧化物或者胺类物质中的任意一种或多种，优选，所述碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种或多种；优选，所述氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的任意一种或多种；优选，所述胺类物质为三乙胺、乙基二异丙胺和氨水中的一种或多种。但最优选采用氢氧化钠，氢氧化钠相对胺类物质和碳酸盐碱性更强，更有利于反应的进行，而相对其他强碱，其价格更低廉，也更易得，继而综合考虑采用氢氧化钠效果最优。进一步地，加氢反应的压力为0.3-5Mpa，优选为0.5-2Mpa。控制加氢反应的压力，能够保证加氢反应的顺利进行。进一步地，当反应原料为2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸时，反应温度为20-50℃；当反应原料为5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸时，反应温度为50-80℃。加氢还原5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸所需的焓变和熵变大于还原2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸所需的焓变和熵变，因此，还原5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸时温度更高。反应结束后，持续保温0.5-2小时，确保加氢反应反应完全。加成反应结束后去除催化剂并调节反应液的pH以形成固态的艾曲泊帕中间体。具体地，操作是将反应液去除催化剂后利用酸性物质调节pH以形成固态的艾曲泊帕中间体。具体地，是向反应釜内通入氮气，增加反应釜内的压力，继而将反应液压缩至过滤器中，进行固液分离去除催化剂得到滤液，而后利用酸性物质调节滤液的pH，使得滤液内的艾曲泊帕中间体析出来，继而得到固体艾曲泊帕中间体。具体地，将滤液的pH约等于5，当滤液的pH约等于5时达到BPCA的等电点，继而析出固体。或者具体地操作是，将反应液与酸性物质混合后过滤去除催化剂，接着再利用碱性物质调节去除催化剂的反应液的pH以形成固态的艾曲泊帕中间体。反应液整体呈碱性，需要将反应液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n将2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸或5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸与碱、催化剂和水混合后通入氢气进行加氢反应以形成艾曲泊帕中间体。/n

【技术特征摘要】
1.一种艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸或5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸与碱、催化剂和水混合后通入氢气进行加氢反应以形成艾曲泊帕中间体。


2.根据权利要求1所述的艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，加氢反应的压力为0.3-5Mpa，优选为0.5-2Mpa。


3.根据权利要求1所述的艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，当反应原料为2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸时，反应温度为20-50℃；
当反应原料为5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸时，反应温度为50-80℃。


4.根据权利要求1所述的艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，加成反应结束后去除催化剂并调节反应液的pH以形成固态的艾曲泊帕中间体。


5.根据权利要求4所述的艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，形成固态的艾曲泊帕中间体是将反应液与酸性物质混合后过滤去除催化剂，接着再利用碱性物质调节去除催化剂的反应液的pH以形成固态的艾曲泊帕中间体。


6.根据权利要求4所述的艾曲泊帕中间体...

【专利技术属性】
技术研发人员：翁飞，刘传志，黄猛，朱毅，杨波，
申请(专利权)人：武汉武药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42