靶向降解黏着斑激酶的化合物及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药和药物合成领域，涉及一类靶向降解黏着斑激酶(FAK)蛋白的化合物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其作为治疗剂特别是作为FAK降解剂的用途。所述的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的结构如下：本发明专利技术的化合物对FAK激酶具有良好的降解效果，可以用于预防、治疗或辅助治疗与FAK激酶的表达或活性有关的多种疾病。

Target degradation of focal adhesion kinase and its application in medicine

【技术实现步骤摘要】
靶向降解黏着斑激酶的化合物及其在医药上的应用
本专利技术涉及生物医药和药物合成领域，涉及一类靶向降解黏着斑激酶(FAK)蛋白的化合物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其作为治疗剂特别是作为FAK降解剂的用途。
技术介绍
黏着斑激酶(focaladhesionkinase,FAK)是一类胞内非受体酪氨酸激酶，属于蛋白酪氨酸激酶家族成员。自1992年schaller等将FAK鉴定为Src癌基因的底物，且是一个高度磷酸化的蛋白，位于黏着斑处。大量研究发现，在人类乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等多种肿瘤细胞中，FAKmRNA均有不同程度的高表达，FAK的表达量和活性的增加是癌症预后不良的重要指标。研究发现FAK能够与细胞内的多种蛋白产生相互作用，说明FAK是一类多功能激酶，通过参与细胞内的多条信号通路，调节控制许多生物学功能，如细胞骨架重组、细胞迁移运动、细胞凋亡、有丝分裂等，除了参与调节细胞正常的生理活动外，FAK还被发现与多种疾病的发生发展密切相关，特别是与恶性肿瘤的发生发展有密切的关系。基于上述的发现和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药:/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药:



A为(C6-C12)芳基，5-12个碳原子组成的杂芳基，(C3-C6)环烷基或3-12个原子组成的杂环基，所述的杂芳基或杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
A被1、2、3、4或5个R1取代；
R1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、-C(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)SR2、-C(O)(NR2R3)、-S(O)2NR2R3、-S(O)NR2R3、-NR2C(O)R3、-NR2S(O)2R3、-NR2S(O)R3、-NR2C(O)NHR3、-NR2S(O)NHR3、-NR2S(O)2NHR3、-CH2P(O)R2R3；
R2、R3为氢、氘、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基；
Y为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基；
X为C或N。
R4或R5分别独立地为氢、氘、羟基、卤素、羰基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代、(C1-C6)烷基、卤代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或3-12个原子组成的杂环基；
n1、n2分别独立地为0,1或2；
W为N或CR6；
R6为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
M为NR7,O或S；
R7为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基。
L为通式(IV)或(V)所示化合物，



X1或X2分别独立地为氢，
X3为
R8为氢、氘、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
Q为CH或N；
t为0-12之间的整数；
k为0-12之间的整数。


2.权利要求1所述的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药:
其中，
A为苯环，5-12个碳原子组成的杂芳基，(C3-C6)环烷基或3-12个原子组成的杂环基；
A被1、2、3、4或5个R1取代；
R1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、-C(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)SR2、-C(O)(NR2R3)、-S(O)2NR2R3、-S(O)NR2R3、-NR2C(O)R3、-NR2S(O)2R3、-NR2S(O)R3、-NR2C(O)NHR3、-NR2S(O)NHR3、-NR2S(O)2NHR3、-CH2P(O)R2R3；
R2、R3为氢、氘、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基；
Y为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵冬梅，王瑞峰，程卯生，陈以轩，赵相欣，于思佳，吴天啸，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21