靶向降解黏着斑激酶的化合物及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药和药物合成领域，涉及一类靶向降解黏着斑激酶(FAK)蛋白的化合物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其作为治疗剂特别是作为FAK降解剂的用途。所述的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的结构如下：本发明专利技术的化合物对FAK激酶具有良好的降解效果，可以用于预防、治疗或辅助治疗与FAK激酶的表达或活性有关的多种疾病。

Target degradation of focal adhesion kinase and its application in medicine

【技术实现步骤摘要】
靶向降解黏着斑激酶的化合物及其在医药上的应用
本专利技术涉及生物医药和药物合成领域，涉及一类靶向降解黏着斑激酶(FAK)蛋白的化合物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其作为治疗剂特别是作为FAK降解剂的用途。
技术介绍
黏着斑激酶(focaladhesionkinase,FAK)是一类胞内非受体酪氨酸激酶，属于蛋白酪氨酸激酶家族成员。自1992年schaller等将FAK鉴定为Src癌基因的底物，且是一个高度磷酸化的蛋白，位于黏着斑处。大量研究发现，在人类乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等多种肿瘤细胞中，FAKmRNA均有不同程度的高表达，FAK的表达量和活性的增加是癌症预后不良的重要指标。研究发现FAK能够与细胞内的多种蛋白产生相互作用，说明FAK是一类多功能激酶，通过参与细胞内的多条信号通路，调节控制许多生物学功能，如细胞骨架重组、细胞迁移运动、细胞凋亡、有丝分裂等，除了参与调节细胞正常的生理活动外，FAK还被发现与多种疾病的发生发展密切相关，特别是与恶性肿瘤的发生发展有密切的关系。基于上述的发现和研究,FAK是一个潜在抗肿瘤新药靶。FAK抑制剂尚多处于生物测试与临床研究早期，进展最快的候选药物PF-04554878和GSK2256098进入到临床二期研究阶段。PF-04554878属于第二代FAK抑制剂，其发挥活性的作用机制是下调FAKTyr397的磷酸化，在间皮瘤研究中发现治疗间皮瘤患者12d后，间皮瘤细胞Tyr397的磷酸化下降70％，并且有效抑制了间皮瘤细胞的生长，二期临床试验正在进行恶性胸膜间皮瘤和KRAS突变的非小细胞肺癌的研究。GSK2256098二期临床试验正在进行伴smo/NF2突变进展性脑膜瘤及治疗晚期胰腺癌，治疗肺动脉高压和治疗晚期实体瘤，单独或联合曲美替尼的早期临床发展仍在进行中。PND-1186在同源小鼠模型中，能抑制原位乳腺癌肿瘤的生长和自发性肺转移。PND-1186的一期临床实验正在转移性实体瘤病人中进行。TAE-226体内外研究均表明有良好的抗肿瘤活性，在脑膜瘤动物中可以提高动物存活率等，但尚无临床研究报道。然而近几年随着蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)新技术的发展，能够有效降解FAK蛋白的药物还有待开发。
技术实现思路
FAK结构可以分为4个部分：氨基端的FERM(4.1-ezrin-radixinmoesin)区域、中间的激酶催化区域、羧基端的黏着斑目标(focal-adhesiontargeting，FAT)区域以及多个起连接作用的富含脯氨酸区域(proline-richregions，PRRs)。研究表明，FAK主要通过FERM结构域来发挥其脚手架功能，调控蛋白质与蛋白质的相互作用，触发下游一列的信号转导通路。FAK的中心激酶区主要包含两个酪氨酸磷酸化位点Tyr576、Tyr577，它们的活化需要在整合素的介导下，通过Src在FAK的中心激酶区催化激活。FAK主要包括激酶依赖的催化功能和非激酶依赖的支架功能，这两种功能在癌症的发展、早期胚胎的发育、繁殖等方面都是至关重要的。目前报道的抑制剂的作用位点主要集中在FAK激酶的ATP结合口袋，是ATP竞争性抑制剂，只能影响或阻断激酶域的功能。而不能影响FAK激酶的其他三个区域的功能。基于上述问题，专利技术人设计合成了一系列新的蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)化合物分子，该类分子作为双功能分子，包括三部分:一头是靶向目标蛋白FAK的配体；另一头是可以招募蛋白降解体系的结构(E3连接酶配体)；中间通过合适的连接链连接。PROTAC分子在进入细胞后，其结构中的靶蛋白(Proteinofinterest，POI)配体特异性的与靶蛋白结合，另一端E3连接酶配体(E3ligand)结合E3连接酶(E3ligase)，从而形成POI-PROTAC-E3ligase三元复合物，E3连接酶介导泛素结合酶E2将靶蛋白泛素化，三元复合物解离后，被泛素标记的靶蛋白会被送入蛋白酶体(proteasome)降解从而选择性地降低靶蛋白的水平。此过程无需靶蛋白配体长时间占据结合位点，只需三元复合物短暂的形成便可完成目标蛋白的泛素化，贴有泛素化标签的蛋白会被蛋白酶体识别并被降解，并且PROTAC在细胞内可多次循环发挥作用。该类分子可以降解整个FAK蛋白，进而能同时影响激酶依赖的催化功能和非激酶依赖的支架功能。本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中F部分表示FAK蛋白的配体，L表示连接链，E部分表示E3连接酶配体。其中，F部分为通式(II)所示化合物，A为(C6-C12)芳基，5-12个碳原子组成的杂芳基，(C3-C6)环烷基或3-12个碳原子组成的杂环基，所述的杂芳基或杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；A被1、2、3、4或5个R1取代；R1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、-C(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)SR2、-C(O)(NR2R3)、-S(O)2NR2R3、-S(O)NR2R3、-NR2C(O)R3、-NR2S(O)2R3、-NR2S(O)R3、-NR2C(O)NHR3、-NR2S(O)NHR3、-NR2S(O)2NHR3、-CH2P(O)R2R3；R2、R3为氢、氘、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基；Y为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷基；X为C或N。其中，E为通式(III)所示化合物，R4或R5分别独立地为氢、氘、羟基、卤素、羰基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代、(C1-C6)烷基、卤代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或3-12个原子组成的杂环基；n1、n2分别独立地为0,1或2；W为N或CR6；R6为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；M为NR7,O或S；R7为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基。其中，L为通式(IV)或(V)所示化合物，X1或X2分别独立地为氢，X3为R8为氢、氘、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；Q为CH或N；各t分别为0-12之间的整数；各k分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药:/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药:



A为(C6-C12)芳基，5-12个碳原子组成的杂芳基，(C3-C6)环烷基或3-12个原子组成的杂环基，所述的杂芳基或杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
A被1、2、3、4或5个R1取代；
R1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、-C(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)SR2、-C(O)(NR2R3)、-S(O)2NR2R3、-S(O)NR2R3、-NR2C(O)R3、-NR2S(O)2R3、-NR2S(O)R3、-NR2C(O)NHR3、-NR2S(O)NHR3、-NR2S(O)2NHR3、-CH2P(O)R2R3；
R2、R3为氢、氘、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基；
Y为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基；
X为C或N。
R4或R5分别独立地为氢、氘、羟基、卤素、羰基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代、(C1-C6)烷基、卤代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或3-12个原子组成的杂环基；
n1、n2分别独立地为0,1或2；
W为N或CR6；
R6为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
M为NR7,O或S；
R7为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基。
L为通式(IV)或(V)所示化合物，



X1或X2分别独立地为氢，
X3为
R8为氢、氘、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
Q为CH或N；
t为0-12之间的整数；
k为0-12之间的整数。


2.权利要求1所述的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药:
其中，
A为苯环，5-12个碳原子组成的杂芳基，(C3-C6)环烷基或3-12个原子组成的杂环基；
A被1、2、3、4或5个R1取代；
R1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、-C(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)SR2、-C(O)(NR2R3)、-S(O)2NR2R3、-S(O)NR2R3、-NR2C(O)R3、-NR2S(O)2R3、-NR2S(O)R3、-NR2C(O)NHR3、-NR2S(O)NHR3、-NR2S(O)2NHR3、-CH2P(O)R2R3；
R2、R3为氢、氘、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基；
Y为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵冬梅，王瑞峰，程卯生，陈以轩，赵相欣，于思佳，吴天啸，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21