作为法尼醇X受体调节剂的多环化合物制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物调节法尼醇X受体(farnesoid X receptor；FXR)的活性，例如作为其激动剂。本发明专利技术亦涉及包含这些化合物的药物组合物及使用所述化合物及药物组合物治疗与FXR失调相关的疾病、病症或病状的方法，所述与FXR失调相关的疾病、病症或病状例如为病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松及炎性病症。

Polycyclic compounds as modulators of farnesol X receptor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为法尼醇X受体调节剂的多环化合物相关申请的交叉引用本申请要求提交于2017年11月1日的美国临时申请系列号62/580,064的权益，其整体引用本文中。描述本专利技术一般地涉及适用作法尼醇X受体(farnesoidXreceptor；FXR)调节剂的化合物、包含此类化合物的药物组合物，以及其在疗法中的用途，尤其用于治疗或预防FXR调节剂适用的疾病、病症及病状。FXR或NR1H4(细胞核受体子族1组H成员4)为一种可以以配体依赖性方式活化特定目标基因的表达的细胞核受体。FXR表达于人体内的肝脏中，整个胃肠道、结肠、卵巢、肾上腺、肾脏中，以及胆囊及胆为中。FXR与类视黄醇X受体(RXR)形成杂二聚体，且与目标基因中的特定反应组件结合以调节基因转录(B.M.Forman等人，Cell1995；81：687；W.Seol等人，Mol.Endocrinol.1995；9：72)。FXR/RXR杂二聚体通常与由单核苷酸间隔开的保守性六核苷酸序列(AGGTCA)(亦即IR-1序列)的反向重复序列结合。FXR的相关生理学配体为胆酸，包括鹅脱氧胆酸及其牛磺酸结合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171101 US 62/580,0641.式(I)的化合物：



或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物；其中
X1和X4各自独立地为C或N；
X2和X3各自独立地为CR5、N、NR6、O或S；
E为CR3、CR3aR3b、N、NR4、O或S；
虚直线为任选的共价键；
Y为CR7或N；
h和m各自独立地为1或2的整数；
g和n各自独立地为0、1或2的整数；
d和f各自独立地为0、1、2或3的整数；
Z为6-至10-元芳基、含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂芳基，3-至10-元碳环基，或含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的4-至10-元杂环基，其中所述芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基独立地被0至5个R8取代；
L1为共价键、O、S、NR17、-S(O)2-、C1-3亚烷基、C1-3杂亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、芳基，或含1-3个独立选自N、O和S的杂原子或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基；其中所述亚烷基、杂亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地被0-3个R11取代；
L2为共价键、O、S、NR18，C1-3亚烷基，或C1-3杂亚烷基，其中所述亚烷基和杂亚烷基独立地被0-3个R16取代；
RX为-L3-RZ；
L3为共价键、C1-3亚烷基、-O(C1-3亚烷基)-或-C(O)NR12-CH2-，其中所述C1-3亚烷基被0-3个R15取代；
RZ选自-CN、-NO2、-C(O)R16、-C(O)OR13、-C(O)NR14aR14b、-NR12C(O)R12、甲基四唑基、



Re为C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基，或卤代烷氧基烷基；
RY1和RY2各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基，或卤代烷氧基；或者两个RY1与其所连接的碳原子共同形成桥接部分；且条件是当Y为N且RY1连接至与Y相邻的碳原子时，则RY1不为卤素、氰基、羟基、氨基、烷氧基，或卤代烷氧基；
R1为C1-6烷基、C3-5环烷基，或C4-6杂环基，其中所述烷基或环烷基被0-3个R9取代；
R2为6-至10-元芳基、含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂芳基，3-至10-元碳环基，或含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的4-至10-元杂环基，其中所述芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基独立地被0-5个R10取代；
R3和R4为氢、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基，或卤代烷氧基烷基；
R3a和R3b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基，或卤代烷氧基；
R5和R7各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基，或卤代烷氧基；
R6、R17和R18各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基，或卤代烷氧基烷基；
R8和R10各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-ORa、-SRa、＝S、-NRcRc、＝NH、＝N-OH、＝NRa、＝N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-OC(O)NRcRc、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、-NRbC(NRb)NRcRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、碳环基，或杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基本身或作为另一基团的一部分各自独立地被0-5个Rd取代；
Ra各自独立地为C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基，或杂环基烷基；
Rb各自独立地为氢或Ra；
Rc各自独立地为Rb或者所述两个Rc与其所连接的氮原子共同形成含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-或7-元杂环基；
Rd各自独立地为Ra、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、环烷氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷氧基烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、烷基硫基、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-ORa、-SRa、＝S、-NRcRc、＝NH、＝N-OH、＝NRa、＝N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb，或-NRbC(NRb)NRcRc；
R9为卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基；
R11和R16各自独立地为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基，或卤代烷氧基；
R12各自独立地为氢或C1-4烷基；
R13为氢、C1-10烷基或糖基；
R14a和R14b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基，或卤代烷氧基；
R15为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、烷基、烷氧基，...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·E·卡彭特，冯建新，蒋霁，金崇熏，王媖，G·吴，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US