【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硼酸衍生物及其合成背景通过援引并入任何优先权申请本申请要求于2017年10月11日提交的标题为硼酸衍生物及其合成的第62/571149号美国临时申请的权益，所述美国临时申请的公开内容通过援引整体并入本文。关于联邦资助研发的声明本专利技术是在由卫生与公众服务部授予的第HHSO100201600026C号基金的政府支持下完成的。政府享有本专利技术的某些权利。领域本申请涉及化学和药物领域。更具体地，本申请涉及硼酸抗微生物化合物、组合物、其制备及其作为治疗剂的用途。相关技术描述在过去的半世纪中，抗生素是治疗传染性疾病的有效工具。从开发抗生素治疗至二十世纪八十年代末，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，由于抗生素使用的压力，多重抗性机制已变得普遍并且威胁到抗菌治疗的临床效用。抗生素抗性菌株的增加在主要医院和护理中心已是特别普遍。抗性菌株增加的后果包括更高的发病率和死亡率、更长的患者住院治疗和治疗费用的增加。多种细菌已进化出β-内酰胺去活性酶，即对抗多种β-内酰胺抗生素的功效的β-内酰胺酶。基于β-内酰胺酶的氨基酸序列可以将其分成4类，即，Ambler类A、B、C和D。在A、C和D类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，并且较低频率遇到的B类酶是Zn-依赖性的。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使其失去活性。一些β-内酰胺酶可以在多种细菌菌株和物种之内和之间转移。细菌抗性的快速扩散和多重抗性菌株的进化严重限制了β-内酰胺治疗选择的可用性。D类β-内酰胺酶表达细菌菌株，例如鲍...
【技术保护点】
1.制备式(I)的化合物或其药物可接受的盐的方法，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171011 US 62/571,1491.制备式(I)的化合物或其药物可接受的盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
使式(A-I)的化合物与硼化剂反应以形成有机硼中间体；
将所述有机硼中间体转化成式(A-III)的化合物；以及
水解所述式(A-III)的化合物以形成所述式(I)的化合物，
其中：
R1是羧酸保护基团。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述有机硼中间体具有式(A-II)的结构，
其中
Ra是OH或任选取代的-O-C1-6烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其中使所述有机硼中间体与一种或多种手性助剂结合以形成具有式(A-II’)的结构的手性络合物，
其中Rc和Rd与任何介于中间的原子形成任选取代的4元至7元杂环基环。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述硼化剂是(R2O)2B-B(OR2)2，其中每个R2独立地是H、任选取代的C1-6烷基，或者两个R2一起是任选取代的C2-4亚烷基链并且与介于中间的原子形成任选取代的5元至7元杂环基环。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述硼化剂选自(HO)2B-B(OH)2、B2(Pin)2、B2(Cat)2和B2neop2。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述硼化剂是B2(Pin)2。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在第一催化剂的存在下进行所述式(A-I)的化合物和所述硼化剂的所述反应。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述第一催化剂包含一个或多个Ni催化剂前体和一个或多个配体。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述Ni催化剂前体选自NiCl2、Ni(Acac)2、Ni(COD)2、NiCl2(PPh3)2、NiCl2(PCy2Ph)2、NiCl2(PPh2CH2CH2PPh2)、NiCl2(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)和NiCl2(1,3-双(二苯基膦基)乙烷)。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中所述Ni催化剂前体是NiCl2或Ni(Acac)2。
11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述配体是单齿或双齿的。
12.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述配体选自NHC配体、膦、亚磷酸酯、亚磷酰胺、胺、醇、氨基醇及其组合。
13.如权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述配体或催化剂选自双(二-环戊基鏻)乙基四氟硼酸盐、4,5-双(二-叔丁基膦基)-9,9-二甲基呫吨、2,2'-双(二环己基膦烷基)-1,1'-联苯、1,2-双((二-叔丁基膦烷基)甲基)苯、1,3-双(1-金刚烷基)咪唑鎓、1,3-二-叔丁基咪唑鎓、1,3-双(2,6-二异丙基-苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-1H-咪唑-3-鎓-2-亚基、P(辛基)3、Dppf、DiPrf、dcype、JosiPhos9-1、(S,S,R,R)-TangPhos、(S,S,R,R)-DuanPhos、DavePhos、P(tBu)3、XantPhos、(tBu)XantPhos、(R)-SegPhos、(R)-DM-SegPhos、(R)-MeOBIPHEP、(R,S)-BinaPhos、Binaphane、亚磷酰胺、(S)-SegphosRu(Oac)2、反式-PdCl2(Pcy3)2、[Rh(S,S)EtDuPhos(COD)]Otf、(S)-XylylPhanePhos、(R)-C3-TunePhos、(R)-DTBM-Garphos、(R)-DMM-Garphos、(R,R,R)-Xyl-SKP、硫代-XantPhos、TaniaPhos、SPANPhos、三(4-甲氧基苯基)膦、三(2,6-二甲氧基苯基)膦、三辛基膦、双(二环己基膦基)甲烷)、DCYPE、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、(R,R)-Dipamp、双(二环己基膦基苯基)醚、DPEPhos、双(2-二苯基膦基乙基)苯基膦、1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷、DPPF、1,1′-二茂铁二基-双(二环己基膦)、DTBPF、DiPrF、1-二苯基膦基-1′-(二-丁基膦基)二茂铁、HiersoPhos、iPr(NHC)、SIMes、IMes和(1,3-双[双(邻-甲氧基苯基)膦基]丙烷。
14.如权利要求7至13中任一项所述的方法，其中所述配体是P(辛基)3、diPrf或dcype。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在碱体系的存在下进行所述式(A-I)的化合物和所述硼化剂的所述反应。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述碱体系包括一种或多种无机碱。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述碱体系包括K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3或其任意组合。
18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述碱体系包括K2CO3和Cs2CO3的混合物，其中K2CO3和Cs2CO3的摩尔比是约5:1至15:1。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中在有机溶剂中进行所述式(A-I)的化合物和所述硼化剂的所述反应。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述有机溶剂是甲苯、二甲苯或THF。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中在约70℃至100℃的温度下进行所述式(A-I)的化合物和所述硼化剂的所述反应。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中在约90℃的温度下进行所述式(A-I)的化合物和所述硼化剂的所述反应。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述有机硼中间体的所述转化包括使所述有机硼中间体与环丙基化剂反应。
24.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述有机硼中间体的所述转化包括将所述有机硼中间体和一种或多种手性助剂结合以形成手性络合物，并且使所述手性络合物与环丙基化剂反应。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述环丙基化剂包括类卡宾或重氮甲烷。
26.如权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述环丙基化剂包括重氮甲烷。
27.如权利要求24至26中任一项所述的方法，其中在第二催化剂的存在下进行与所述环丙基化剂的所述反应。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述第二催化剂包括金属催化剂。
29.如权利要求24所述的方法，其中所述金属催化剂选自Pd催化剂、Cu催化剂、Zn催化剂、Fe催化剂、Mn催化剂或Rh催化剂。
30.如权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述第二催化剂是Pd催化剂。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述Pd催化剂是Pd(OAc)2。
32.如权利要求24至31中任一项所述的方法，其中所述手性助剂选自一元醇、二醇、氨基醇、二胺以及羟基酸和酯。
33.如权利要求24或32所述的方法，其中所述手性助剂选自(R)-(+)-1-苯基乙醇、L-薄荷醇、(-)-茨醇、(4S,5S)-2,2-二甲基-α,α,α’,α’-四苯基二氧杂环戊烷-4,5-二甲醇、(R)-(+)-1,1’-双(2-萘酚)、(R)-(-)-2-苯基甘氨醇、(R)-(-)-2-氨基-1-苯基乙醇、(S,S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇、(R)-(+)-α,α,-二苯基-2-吡...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特·J·海克尔，瑟奇·亨利·博耶，胡贝图斯·J·A·迪勒曼斯，安吉拉·冈萨雷斯德卡斯特罗，安德里亚·H·M·德弗里斯，劳伦特·莱佛特，
申请(专利权)人：QPEX生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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