一种邻碳硼烷的二苯腈衍生物及其改性化合物，以及它们的合成方法技术

本申请提供了一种邻碳硼烷的二苯腈衍生物。此外，为了进一步提高其与肿瘤细胞亲和性，肿瘤细胞内高硼聚集效应从而使其具有潜在抗肿瘤应用性能，对其进行了结构修饰，提供了其改性化合物。同时，本发明专利技术还提供了它们的合成方法。本发明专利技术，采用体外实验进行新型邻碳硼烷的二苯腈衍生物结构筛选的方式，通过化学合成引入间氨基苯腈结构，达到了增加化合物亲酯性和肿瘤细胞亲和度的目的，新型结构实现了硼离子在肿瘤细胞靶向超高浓度富集的技术效果，进而解决了对‑硼烷苯丙氨酸（BPA）在肿瘤细胞内浓度无法达到高浓度的瓶颈问题。

A benzonitrile derivative of o-carborane and its modified compounds, and their synthesis method

【技术实现步骤摘要】
一种邻碳硼烷的二苯腈衍生物及其改性化合物，以及它们的合成方法
本申请涉及有机合成
，具体而言，涉及一种邻碳硼烷衍生物，其合成方法，及应用。
技术介绍
硼中子俘获疗法（BoronNeutronCaptureTherapy）简称BNCT，即应用于热中子照射靶向聚集在肿瘤或癌症部位的硼，硼俘获中子后产生重粒子α粒子（氦原子核）和高能Li核，进而选择性的杀灭肿瘤和癌症细胞。肿瘤放射疗法是现如今医学领域上较为普及的一种治疗方法,其原理是利用电离辐射的生物学效应,放出射线直接或间接地造成肿瘤细胞损伤。在大剂量电离辐射的照射下,生物机体及细胞大分子会造成损伤,从而导致肿瘤细胞的凋亡或坏死,即为直接作用。而间接作用则是由于电离辐射作用于生物体内的水分子而产生了自由基,这些自由基带有不成对的电子,反应活性高,亦能够损伤DNA、蛋白质及各种生物膜等细胞的重要组成部分,从而导致肿瘤细胞功能紊乱、丧失。另外放射疗法作为一种局部治疗技术方法,其作用效果却是系统性的。该疗法除了作用于受照射部位之外,还可能使诱导死亡的细胞产生一种类似于原位肿瘤疫苗的效果。作为放射疗法的一种新型手段,BNCT在保留原有作用机理的同时,相较于传统疗法更具有新的优势,具有更高的靶向性。筛选具有特异性亲和力的硼(10B)化合物-靶向选择富集于肿瘤细胞内,再利用低能中子对肿瘤组织局部进行照射,与硼原子发生核反应,继而分裂成一个α粒子和一个7Li反冲核。反应式如下:10B+nth→[11B]*→α+7Li+2.31MeV由于释放的α等粒子碎片能量较高,而且射程较短,故对肿瘤周边组织的破坏较小,能选择性地杀死肿瘤细胞。目前对-硼烷苯丙氨酸（BPA）一直被认为是BNCT最好的药物。BPA是具有苯丙氨酸结构的含硼化合物。区别肿瘤细胞与正常细胞的因素之一是称为LAT1氨基酸转运蛋白的特殊结构的过多，该结构识别并允许将苯丙氨酸转运到细胞中。因此，当BPA存在于肿瘤细胞外部时，细胞表面的这些转运蛋白使其进入肿瘤细胞，从而成功实现BNCT的治疗目的。但是BPA有一个缺点：一旦肿瘤细胞中的BPA水平升高，就会通过“反转运”机制将其排出，这使BNCT具有某种程度的局限性。因此，需要患者连续输注BPA30至60分钟，以维持细胞内所需的量以使反应成功。为了克服这些缺点，开发出更加安全有效的BNCT药物成为科学界研究的焦点。
技术实现思路
针对现有技术中的不足之处，本申请提供了一种邻碳硼烷的二苯腈衍生物，即化合物I。此外，为了进一步提高其与肿瘤细胞亲和性，肿瘤细胞内高硼聚集效应从而使其具有潜在抗肿瘤应用性能，对其进行了结构修饰，提供了其改性化合物，即化合物II。同时，本专利技术还提供了它们的合成方法。本专利技术所述的邻碳硼烷的二苯腈衍生物，具有如式I所示的结构式式中，。本专利技术还提供了上述的邻碳硼烷衍生物的合成方法，其特征在于，按如下合成线路进行。具体的，包括如下步骤：步骤1，以硝基苯甲酸为反应起始物，以DMF为溶剂，与氯化亚砜和氨气先发生酰胺化反应，再通过氯化亚砜脱水得到间硝基苯甲腈；步骤2，以甲醇为溶剂，以钯碳为催化剂，将间硝基苯甲腈，与氢气反应，得到间氨基苯甲腈；步骤3，以DMF为溶剂，在低温环境下，邻碳硼烷与液溴反应，得到1,2-二溴代邻碳硼烷；步骤4，间氨基苯甲腈，在有机溶剂或离子液体中，碱性条件下，与1,2-二溴代邻碳硼烷反应，得到相应的邻碳硼烷衍生物。进一步的，所述步骤4中，有机溶剂为丙酮，DMF,DMSO的一种或几种；所述的碱包括碳酸钾，碳酸钠，三乙胺中的一种或几种；反应时间为48小时，反应温度为70-100℃。进一步的，所述步骤4中，离子液体包括1-己基-2，3-二甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-2，3-二甲基咪唑四氟硼酸盐，1-十二基-2，3-二甲基咪唑四氟硼酸盐中的一种或几种；碱包括碳酸钾或碳酸钠；反应时间为8-10小时，反应温度为180-190℃；压力为0.1-0.2兆帕。进一步的研究，上述的邻碳硼烷的二苯腈衍生物，为了提高其与肿瘤细胞亲和性，肿瘤细胞内高硼聚集效应从而使其具有潜在抗肿瘤应用性能，本申请进一步的对其进行结构修饰，得到其改性化合物，具有如式II所示的结构式。本专利技术还提供了所述改性化合物的合成方法，按如下合成线路进行，具体的，包括如下步骤：以权利要求1所述邻碳硼烷的二苯腈衍生物为反应物，以乙醇为反应溶剂，在6mol/L的盐酸条件下，与尿素进行反应，得到所述的改性化合物，即化合物II。本专利技术还提供了，所述的邻碳硼烷的二苯腈衍生物在肿瘤细胞靶向聚集抗肿瘤药物中的应用。所述的改性化合物在肿瘤细胞靶向聚集抗肿瘤药物中的应用。通过实验首先得到化合物I经过检测在毒性与BPA相近的情况下具有超高的肿瘤细胞亲和性。通过改性化合物得到结构II，经过体外实验测试发现虽然毒性上略高于BPA和化合物I,但是具有相对于化合物I更高的肿瘤细胞亲和性，达到BPA的150倍效果。有益效果：本专利技术，采用体外实验进行新型邻碳硼烷的二苯腈衍生物结构筛选的方式，通过化学合成引入间氨基苯腈结构，达到了增加化合物亲酯性和肿瘤细胞亲和度的目的，虽然在毒性方面与对-硼烷苯丙氨酸（BPA）接近，但新型结构实现了硼离子在肿瘤细胞靶向超高浓度富集的技术效果，进而解决了对-硼烷苯丙氨酸（BPA）在肿瘤细胞内浓度无法达到高浓度的瓶颈问题。附图说明图1是根据相关技术的化合物I的氢谱。图2是根据相关技术的化合物II的氢谱。具体实施方式为了使本
的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。本专利技术中具体实施方式中使用的氢谱测试仪器为：Burker300Hz。实施例1间硝基苯甲腈的制备在100毫升单口烧瓶内加入化合物间硝基苯甲酸1.67g，DMF20毫升和氯化亚砜1.2g，搅拌条件下，体系温度升温到到55-60℃，反应2个小时，减压浓缩1个小时后，体系降温到-10℃后缓慢滴加氯化亚砜3克后，室温搅拌30分钟，点板确认反应完毕后，加入蒸馏水100mL与二氯甲烷100mL进行萃取，得到的有机相加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到1.4g间硝基苯甲腈,收率96%。检测参数为：1H-NMR:7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.54(t,J=7.4Hz,1H),7.80(t,J=7.5Hz,1H),8.3(s,1H)。实施例2间氨基苯甲腈的制备100毫升单口烧瓶内加入间硝基苯甲腈1.48g，钯碳0.01g，甲醇20mL，密闭体系连接氢气球。温度升至50℃反应8h，待反应完毕后，温度降至室温，减压浓缩除去溶剂，加入蒸馏水100mL与二氯甲烷100mL进行萃取，得到的有机相加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到1g间氨基苯甲腈，收本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种邻碳硼烷的二苯腈衍生物，其特征在于，所述邻碳硼烷的二苯腈衍生物具有如式I所示的结构式/n

【技术特征摘要】
1.一种邻碳硼烷的二苯腈衍生物，其特征在于，所述邻碳硼烷的二苯腈衍生物具有如式I所示的结构式



式中，。


2.权利要求1所述的邻碳硼烷的二苯腈衍生物的合成方法，其特征在于，按如下合成线路进行



式中，。


3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，以硝基苯甲酸为反应起始物，以DMF为溶剂，与氯化亚砜和氨气先发生酰胺化反应，再通过氯化亚砜脱水得到间硝基苯甲腈；
步骤2，以甲醇为溶剂，以钯碳为催化剂，将间硝基苯甲腈，与氢气反应，得到间氨基苯甲腈；
步骤3，以DMF为溶剂，在低温环境下，邻碳硼烷与液溴反应，得到1,2-二溴代邻碳硼烷；
步骤4，间氨基苯甲腈，在有机溶剂或离子液体中，碱性条件下，与1,2-二溴代邻碳硼烷反应，得到相应的邻碳硼烷衍生物。


4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4中，有机溶剂为丙酮，DMF，DMSO的一种或几种；所述的碱包括碳酸钾，碳酸钠，三乙胺中的一种或几种；反应时间为48小时，反应温度为70-100℃。
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【专利技术属性】
技术研发人员：金峰，金涛，王雯，王贵军，何亚杰，李仙洛，金成福，
申请(专利权)人：南京艾斯特医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32