硼酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及α‑氨基硼酸衍生物。这些化合物可用于抑制免疫蛋白酶体(LMP7)的活性，和用于治疗和/或预防受免疫蛋白酶体活性影响的医学病症，例如炎性和自身免疫性疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和癌症。

boronic acid derivative

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硼酸衍生物专利
在本专利技术涉及α-氨基硼酸衍生物。这些化合物可用于抑制免疫蛋白酶体(LMP7)的活性和用于治疗和/或预防受免疫蛋白酶体活性影响的医学病症，例如炎性和自身免疫性疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和癌症。特别地，本专利技术的化合物是选择性的免疫蛋白酶体抑制剂。专利技术背景蛋白酶体(也称为巨蛋白因子(macropain)、多催化蛋白酶和20S蛋白酶)是一种高分子量的多亚基蛋白酶，已在从古细菌到人类的每个检测物种中鉴定出。该酶的天然分子量约为650,000，并且如电子显微镜所揭示的，具有独特的圆柱状形态(Rivett,(1989)Arch.Biochem.Biophys.268：1-8；和Orlowski,(1990)Biochemistry29：10289-10297)。蛋白酶体亚基的分子量范围为20,000至35,000，并且彼此同源，但与任何其他已知蛋白酶都不同源。20S蛋白酶体是700kDa的圆柱型多催化蛋白酶复合体，由28个亚基组成，这些亚基分为α-和β-型，排列在4个堆叠的七聚体环中。在酵母和其他真核生物中，7个不同的α亚基形成外环，7个不同的β亚基组成内环。α亚基充当19S(PA700)和1IS(PR68)调节复合体的结合位点，以及对由两个β亚基环形成的内部蛋白水解室的物理屏障。因此，在体内，认为蛋白酶体作为26S颗粒存在(“26S蛋白酶体”)。体内实验已表明蛋白酶体的20S形式的抑制可以很容易地与26S蛋白酶体的抑制相关。在颗粒形成过程中，β亚基的氨基末端前导序列的切割暴露出氨基末端苏氨酸残基，该残基充当催化亲核试剂。因此，在蛋白酶体中负责催化活性的亚基具有氨基末端亲核残基，并且这些亚基属于N末端亲核试剂(Ntn)ATTYREF：26500-0023WO1水解酶家族(其中亲核N末端残基例如是Cys、Ser、Thr和其他亲核部分)。该家族包括例如青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GAT)和细菌糖基天冬酰胺酶。除了普遍表达的β亚基，高等脊椎动物还具备三个干扰素-γ-可诱导的β亚基(LMP7、LMP2和MECLl)，其分别替代其正常对应物β5、β1和β2。当所有三个IFN-γ-可诱导亚基都存在时，该蛋白酶体被称为“免疫蛋白酶体”。因此，真核细胞可以不同比率具有两种形式的蛋白酶体。通过使用不同的肽底物，已经为真核生物20S蛋白酶体定义了三种主要的蛋白水解活性：胰凝乳蛋白酶样活性(CT-L)，其在大疏水残基后切割；胰蛋白酶样活性(TL)，其在碱性残基后切割；和肽基谷氨酰胺基肽水解活性(PGPH)，其在酸性残基后切割。另外两种特征较弱的活性也已归因于蛋白酶体：BrAAP活性，其在支链氨基酸后切割；和SNAAP活性，其在小中性氨基酸后切割。尽管两种形式的蛋白酶体都具有全部五种酶促活性，但是基于特定的底物已经描述了这些形式之间的活性程度的差异。对于两种形式的蛋白酶体，主要的蛋白酶体蛋白水解活性似乎都是由20S核内的不同催化位点贡献的。在真核生物中，蛋白降解主要通过泛素途径介导，在泛素途径中，破坏靶向的蛋白与该76个氨基酸的多肽泛素连接。一旦被靶向，泛素化的蛋白就可充当26S蛋白酶体的底物，该蛋白酶体通过其三种主要的蛋白水解活性的作用将蛋白切割成短肽。在细胞内蛋白周转中具有一般功能的同时，蛋白酶体介导的降解也在许多过程中起着关键作用，这些过程诸如主要组织相容性复合体(MHC)I型的呈递、细胞凋亡和细胞生存力、抗原加工、NF-κΒ活化和促炎信号的转导。在涉及蛋白分解的肌肉萎缩性疾病如肌肉营养不良、癌症和艾滋病中蛋白酶体的活性高。证据还表明蛋白酶体在I型MHC分子的抗原加工中可能的作用(Goldberg等人(1992)Nature357：375-379)。蛋白酶体参与神经变性疾病和障碍，例如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(JBiolChem2003,AllenS等人,ExpNeurol2005,Puttaparthik等人)、干燥综合征(Arthritis&Rheumatism,2006,EgererT等人)、系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎(SLE/LN)(Arthritis&rheuma2011,Ichikawa等人,JImmunol,2010,LangVR等人,NatMed,2008,NeubertK等人)、肾小球肾炎(JAmSocnephrol2011,Bontscho等人)、类风湿性关节炎(ClinExpRheumatol,2009,VanderHeidenJW等人)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病，(Gut2010,SchmidtN等人,JImmunol2010,BaslerM等人,ClinExpImmunol,2009,InoueS等人)、多发性硬化症(EurJImmunol2008,FissoloN等人,JMolMed2003,ElliottPJ等人,JNeuroimmunol2001,Hosseini等人,JAutoimmun2000,VanderlugtCL等人)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，(ExpNeurol2005,Puttaparthik等人,JBiolChem2003,AllenS等人)、骨关节炎(Pain2011,Ahmeds等人,BiomedMaterEng2008,EtienneS等人)、动脉粥样硬化(JCardiovascPharmacol2010,FengB等人)、牛皮癣(Genes&Immunity,2007,KramerU等人)、重症肌无力(JImmunol,2011,GomezAM等人)、皮肤纤维化(Thorax2011,MutluGM等人,Inflammation2011,KocaSS等人,FasebJ2006,FineschiS等人)、肾纤维化(Nephrology2011SakairiT等人)、心脏纤维化(BiochemPharmacol2011,May等人)、肝纤维化(AmJPhysiolgastrointestLiverPhysiol2006,AnanA等人)、肺纤维化(FasebJ2006,FineschiSetal等人)、免疫球蛋白A肾病(IGa肾病)，(KidneyInt,2009,CoppoR等人)、血管炎(JAmSocnephrol2011,Bontscho等人)、移植排斥(NephrolDialtransplant2011,WaiserJ等人)、血液恶性肿瘤(BrJHaematol2011,singhAV等人,CurrCancerDrugTarget2011,ChenD等人)和哮喘。然而，应该指出的是，可商购的蛋白酶体抑制剂既抑制蛋白酶体的组成型形式又抑制其免疫形式。甚至硼替佐米(FDA批准的用于治疗复发性多发性骨髓瘤患者的蛋白酶体抑制剂)也无法区分这两种形式(Altun等人,CancerRes65：7896,2005)。此外，硼替佐米的使用与治疗突发疼痛性周围神经病(PN)相关，这种硼替佐米在体外引起的神经变性通过非蛋白酶体依赖机制发生，并且硼替佐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170824 EP 17187636.01.式(I)的化合物



其中
LY表示(CH2)m，其中1至4个H原子可被Hal、R3a和/或OR4a置换，和/或其中一个CH2基团可被O、S、SO或SO2置换；
X表示式(xa)、(xb)、(xc)、(xd)、(xe)、(xf)、(xg)、(xh)或(xi)的杂双环或杂三环，各自彼此独立地未取代或被以下单-、二-或三取代：Hal、NO2、CN、R5a、OR5a、CONR5aR5b、NR5aCOR5b、SO2R5a、SOR5a、SO2NR5aR5b、NR5aSO2R5b、NR5aR5b、(CH2)q-R6、COR5a和/或SO2R5a，且其中环CH2基团中的1、2或3个可被CR4aR4b、C＝O、O、S、NR5a、SO和/或SO2置换；



Y表示P1、P2或P3；
P1表示直链或支链的C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，各自彼此独立地未取代或被以下单-、二-或三-或四取代：Hal、CN、R3a、OR3a和/或(CH2)q-R6；
P2表示苯基或芳族单环5-、6-或7-元杂环，各自未取代或被以下单-、二-、三-、四-或五取代：Hal、CN、R3a、OH、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R4a)2和/或(CH2)q-R6，其中所述杂环体系包含1、2或3个N、O和/或S原子；
P3表示双环8-、9-或10-元烃或杂环，各自彼此独立地未取代或被以下单-、二-、三-、四-或五取代：Hal、CN、R3a、OH、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R4a)2和/或(CH2)q-R6，其中所述双环烃或杂环的至少一个环为芳族的，且其中所述杂环体系包含1、2或3个N、O和/或S原子；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4和Cy5各自彼此独立地表示Ar1或Het1；
R1、R2各自彼此独立地表示H或C1-C6-烷基，或R1和R2一起形成根据式(CE)的残基



R3a、R3b各自彼此独立地表示直链或支链的C1-C6-烷基或C3-C8环烷基，其中1至5个H原子可被Hal、CN、OH和/或OAlk置换；
R4a、R4b各自彼此独立地表示H或R3a；或R4a和R4b一起形成C3-C8亚烷基；
R5a、R5b各自彼此独立地表示H、R3a、Ar2或Het2；
R6表示OH或OR3a；
T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8和T9各自彼此独立地表示O、SO、C＝O；
Alk表示直链或支链的C1-C6-烷基；
Ar1代表芳族6-元碳环；
Het1代表具有1至4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳族5-或6-元杂环；
Ar2表示苯基，其未取代或被以下单-或二取代：Hal、NO2、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2和/或(CH2)q-R6；
Het2表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳族5-或6-元杂环，其未取代或被以下单-或二取代：Hal、NO2、CN、R3a、OH、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q-R6和/或氧代(＝O)；
q表示1、2、3、4、5或6；
m表示0、1或2；
Hal表示F、Cl、Br或I；
及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。


2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
R1、R2各自彼此独立地表示H或C1-C4烷基，或者R1和R2一起形成根据式(CE)的残基；和
LY表示CH2或CH2CH2，其中1至2个H原子可以被Hal、R3a或OR4a置换；
及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。


3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中
T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8和T9表示O；
及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。


4.根据权利要求1、2或3中任一项的式(I)的化合物，其中
P1表示直链或支链的C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，各自彼此独立地未取代、被以下单-、二-或三取代：Hal、CN、R3a、OR3a和/或(CH2)q-R6；
P2表示苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，各自彼此独立地未取代、被以下单-、二-或三取代：Hal、CN、R3a、OH、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R4a)2和/或(CH2)q-R6；且
P3表示式(ya)、(yb)、(yc)、(yd)、(ye)、(yf)、(yg)、(yh)、(yi)、(yj)、(yk)、(yl)、(ym)、(yn)、(yo)或(yp)的双环残基，各自彼此独立地未取代、被以下单-、二-或三取代：Hal、CN、R3a、OH、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R4a)2和/或(CH2)q-R6；



其中
Ea表示O、S、N(Alk)或CH＝CH；
Eb表示O、S、N(Alk)、CH2、CH2CH2、OCH2、SCH2或N(Alk)CH2；
及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。


5.根据权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物，其中
R3a、R3b各自彼此独立地表示直链或支链的C1-C4-烷基或C3-C6环烷基，其中1至3个H原子可被F、Cl和/或置换且其中1或2个H原子可被CN、OH、OCH3和/或OC2H5置换；
及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。


6.根据权利要求1-5中任一项的式(I)的化合物，其中Y表示P2或P3；
及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。


7.根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物，其中在与硼酸残基相邻的碳原子处的立构中心具有根据式(R)-(I)的(R)-构型



及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。


8.根据权利要求1-7中任一项的式(I)的化合物，其中
X是式(xa1)、(xb1)、(xc1)、(xd1)、(xe1)、(xf1)、(xg1)、(xh1)或(xi1)的杂双环或杂三环，各自彼此独立地未取代或被以下单-、二-或三取代：Hal、NO2、CN、R5a、OR5a、CONR5aR5b、NR5aCOR5b、SO2R5a、SOR5a、SO2NR5aR5b、NR5aSO2R5b、NR5aR5b、(CH2)q-R6、COR5a和/或SO2R5a，且其中环CH2基团中的1个可被CR4aR4b、C＝O、O、S、NR5a、SO和/或SO2置换：



及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。


9.根据权利要求1-7中任一项的式(I)的化合物，其中X是式(xa)、(xb)、(xc)、(xd)、(xe)、(xf)、(xg)、(xh)或(xi)的杂双环或杂三环，各自彼此独立地未取代或被以下单-、二取代：F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2和/或N(C2H5)2；
及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。


10.根据权利要求8的式(I)的化合物，其中X是式(xa1)、(xb1)、(xc1)、(xd1)、(xe1)、(xf1)、(xg1)、(xh1)或(xi1)的杂双环或杂三环，各自彼此独立地未取代或被以下单-、二取代：F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2和/或N(C2H5)；
及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。


11.根据权利要求1-10中任一项的式(I)的化合物，其中
P3表示未取代或单-或二取代的1-或2-萘基，其中任选的取代基选自Hal、CN、R3a、OH、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R4a)2和/或(CH2)q-R6，
或
P3是根据式(Ra)或(Rb)的残基：



其中
Ga、Gb各自彼此独立地表示H、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R4a)2和/或(CH2)q-R6；
Ka、Kb各自彼此独立地表示H、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R4a)2和/或(CH2)q-R6；
Ea表示O、S、N(Alk)或CH＝CH；和
Eb表示O、S、N(Alk)、CH2、CH2-CH2、O-CH2、S-CH2或N(Alk)CH2。


12.根据权利要求11的式(I)的化合物，其中Ea、Eb各自表示O或S；
及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。


13.根据权利要求11或12的式(I)的化合物，其中P3是根据式(Fa)或(Fb)的残基



及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。


14.根据权利要求13的式(I)的化合物，其中
P2表示未取代或单-或二取代的2-或3-噻吩基或未取代或3-、4-、2,3-、2,4-、2,5-、3,4-或2,3,4-取代的苯基，其中任选的取代基选自Hal、CN、R3a、OH、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R4a)2和/或(CH2)q-R6；
P3表示根据式(Fa)或(S)-(Fb)的残基



Ga、Gb各自彼此独立地表示H、Hal、CN、R3a、OH、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R4a)2和/或(CH2)q-R6；
Ka、Kb各自彼此独立地表示H、Hal、CN、R3a、OH、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R4a)2和/或(CH2)q-R6；
及其前药、溶剂化物、互变异构体、低聚物、加合物和立体异构体以及前述中每一种的药学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。

【专利技术属性】
技术研发人员：M克莱因，O沙特，C埃斯达尔，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE