一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种(4‑(1‑((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法，包括以下步骤：S1、将质量为1.5‑200g、体积为5‑900mmol的化合物A溶解在20‑2000mL的二氯甲烷中，待溶解完全后加入三乙胺和(Boc)

Synthesis of (4 - (1 - ((t-butoxycarbonyl) amino) cyclopropyl) phenyl) borate

【技术实现步骤摘要】
一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法
本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法。
技术介绍
烷基硼酸酯和烷基硼酸是有机合成领域中一类非常重要的中间体(BoronicAcids:PreparationandApplicationsinOrganicSynthesisandMedicine,WileyVCH,Weinheim,2005)，在各种药物和功能材料分子的合成中都得到了广泛的应用。含有硼酸酯官能团的化合物除了可以用于经典的Suzuki-Miyaura偶联反应之外(Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,6722.)，还能较为容易地进行官能团的衍生化，转化为相应的醇、醛、胺官能团(Chem.Commun.2013,49,11230.)。大多数含有硼酸酯或硼酸官能团的化合物相比于其它的金属有机亲核试剂(比如格氏试剂、锂试剂和锌试剂)有着良好的稳定性，能够直接在空气氛围下进行提纯和储存，因此合成官能团多样化的硼酸酯化合物具有十分重要的意义。现有的(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法复杂，以1-(4-溴苯基)环丙胺为起始原料，使用二氧六环做溶剂，氨基保护后再通过钯催化后柱层析得到目标产物，其反应原理如下图2，最后得到的产品需要通过柱层析来纯化，难以放大，不适用于工厂生产。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的得到的产品需要通过柱层析来纯化，难以放大的技术问题，本专利技术提出了一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法。本专利技术提出的一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法，包括以下步骤：S1、将质量为1.5-200g、体积为5-900mmol的化合物A溶解在20-2000mL的二氯甲烷中，待溶解完全后加入质量为1.5-170g、体积为15-1700mmol的三乙胺和质量为1.7-180g、体积为6-1000mmol的(Boc)2O，在温室下反应12-20h，得反应液a；S2、将反应液a中加入浓度为的0.5mol/L、体积为30-3500mL的稀盐酸溶液，并用二氯甲烷萃取后，有机相用饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，蒸干有机溶剂得到化合物B；S3、将化合物B溶解在干燥的2-甲基四氢呋喃中，加入双(频哪醇合)二硼、醋酸钾、Pd(dppf)Cl2和氮气置换后，在温度为80℃下反应8小时，得反应液b；S4、将反应液b用硅藻土过滤，过滤后的滤液蒸干后用石油醚洗涤，得到(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯。优选地，所述4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的结构式表示为优选地，所述4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯为白色固体粉末状。优选地，所述S1中，化合物A的结构表示为优选地，所述S2中，化合物B的质量为2.2-250g，体积为7-900mmol，且化合物B的结构表示为优选地，所述S3中，双(频哪醇合)二硼的质量为2.2-250g，体积为9-1000mmol；醋酸钾的质量为1.2-200g，体积为15-1600mmol；Pd(dppf)Cl2，的质量为0.25-30g，体积为0.35-40mmol。优选地，所述的(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯应用于医药行业。本专利技术中，所述一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法，其合成工艺简单，成本低，用沸点较低的2-甲基四氢呋喃替代现有方法中的二氧六环，最终产物只需要通过简单的过滤和重结晶即可得到纯品，可以直接用于生产，解决了放大问题，最终产品采用打浆的方法，解决了文献需要过柱子的问题，值得推广。附图说明图1为本专利技术的反应原理图；图2为现有技术的(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成反应原理图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步解说。实施例一参照图1，本实施例提出了一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法，包括以下步骤：步骤1：化合物A(1.7g，8mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.62g，16mmol)和(Boc)2O(1.75g，8mmol)，室温反应过夜。反应液中加入0.5mol/L的稀盐酸溶液(32mL)，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，蒸干有机溶剂得到白色固体产物B(2.4g)。步骤2：化合物B(2.4g，7.7mmol)溶解在干燥的2-甲基四氢呋喃中，加入双(频哪醇合)二硼(2.4g，9.4mmol)，醋酸钾(1.5g，15.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.28g，0.38mmol)，氮气置换后80度反应8小时。反应液用硅藻土过滤，滤液蒸干后用石油醚洗涤得到白色固体产物C(6.5g)，即(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯。实施例二参照图1，本实施例提出了一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法，包括以下步骤：步骤1：化合物A(17g，80mmol)溶解在200mL二氯甲烷中，加入三乙胺(16.2g，160mmol)和(Boc)2O(17.5g，80mmol)，室温反应过夜。反应液中加入0.5mol/L的稀盐酸溶液(320mL)，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，蒸干有机溶剂得到白色固体产物B(24g)。步骤2：化合物B(24g，77mmol)溶解在干燥的2-甲基四氢呋喃中，加入双(频哪醇合)二硼(24g，94mmol)，醋酸钾(15g，154mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.8g，3.82mmol)，氮气置换后80度反应8小时。反应液用硅藻土过滤，滤液蒸干后用石油醚洗涤得到白色固体产物C(65g)，即(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯。实施例三参照图1，本实施例提出了一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法，包括包括以下步骤：步骤1：化合物A(170g，800mmol)溶解在2000mL二氯甲烷中，加入三乙胺(162g，1600mmol)和(Boc)2O(175g，800mmol)，室温反应过夜。反应液中加入0.5mol/L的稀盐酸溶液(3200mL)，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，蒸干有机溶剂得到白色固体产物B(240g)。步骤2：化合物B(240g，77mmol)溶解在干燥的2-甲基四氢呋喃中，加入双(频哪醇合)二硼(204g，940mmol)，醋酸钾(150g，1540mmol)，Pd(dp本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1、将质量为1.5-200g、体积为5-900mmol的化合物A溶解在20-2000mL的二氯甲烷中，待溶解完全后加入质量为1.5-170g、体积为15-1700mmol的三乙胺和质量为1.7-180g、体积为6-1000mmol的(Boc)

【技术特征摘要】
1.一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将质量为1.5-200g、体积为5-900mmol的化合物A溶解在20-2000mL的二氯甲烷中，待溶解完全后加入质量为1.5-170g、体积为15-1700mmol的三乙胺和质量为1.7-180g、体积为6-1000mmol的(Boc)2O，在温室下反应12-20h，得反应液a；
S2、将反应液a中加入浓度为的0.5mol/L、体积为30-3500mL的稀盐酸溶液，并用二氯甲烷萃取后，有机相用饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，蒸干有机溶剂得到化合物B；
S3、将化合物B溶解在干燥的2-甲基四氢呋喃中，加入双(频哪醇合)二硼、醋酸钾、Pd(dppf)Cl2和氮气置换后，在温度为80℃下反应8小时，得反应液b；
S4、将反应液b用硅藻土过滤，过滤后的滤液蒸干后用石油醚洗涤，得到(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯。


2.根据权利要求1所述的一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法，其特征在于，所述4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的结构式表示为<...

【专利技术属性】
技术研发人员：于志文，
申请(专利权)人：上海博黑生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31