一种合成2-羧基苯硼酸钠的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成2‑羧基苯硼酸钠的方法，分两步进行：1）以2‑溴苯甲酸甲酯为起始原料经丁基锂拨溴，与硼酸三异丙酯或者硼酸三甲酯一锅法反应，得到产物2‑甲氧基羰基苯硼酸，2）2‑甲氧基羰基苯硼酸再在氢氧化钠甲醇溶液中水解，丙酮打浆得到2‑羧基苯硼酸钠一水合物。此方法原料易得、操作简便、安全环保、成本较低，收率较高。

A method for the synthesis of sodium 2-carboxyphenylborate

【技术实现步骤摘要】
一种合成2-羧基苯硼酸钠的方法
本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种合成2-羧基苯硼酸钠的方法。
技术介绍
2-羧基苯硼酸钠作为一种偶联助剂，已经在药物合成中广泛应用。文献中关于2-羧基苯硼酸钠的合成不多，有DIPHARMAFRANCISs.r.l.US2008/15357,2008,A1Locationinpatent:Page/Pagecolumn3-4和DipharmaFrancisS.r.l.EP1878735,2008,A1，Locationinpatent:Page/Pagecolumn6，均为同一中方法。第一步：采用2-溴苯甲酸，与氯化亚砜反应生成，2-溴苯甲酰氯，然后与1,1-二甲基氨基醇反应得到酰胺，接着与氯化亚砜再次将醇羟基变成氯，最后加入氢氧化钠关环生成2-溴-4,4-二甲基恶唑苯。第二步：2-溴-4,4-二甲基恶唑苯与格氏试剂或丁基锂和硼酸三甲酯超低温反应，得到4,4-二甲基恶唑苯硼酸二甲酯。第三步：在四氢呋喃中，加入4,4-二甲基恶唑苯硼酸二甲酯回流后，冷却一定温度后加入浓盐酸，直到固体溶解，蒸馏，甲苯洗涤，浓缩后，通过MSC阳离子交换树脂，洗过后，采用氢氧化钠调pH=8-9，蒸馏脱水，加入正丁醇再次脱水，甲苯打浆等繁琐处理后得到产品。上述方法步骤较长，且操作过于繁琐，不适合作为2-羧基苯硼酸钠的制备工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服上述不足问题，本专利技术提供一种制备2-羧基苯硼酸钠的方法，以2-溴苯甲酸甲酯为起始原料经丁基锂一锅法硼化，后处理得到产物2-甲氧基羰基苯硼酸，再在氢氧化钠甲醇溶液中水解，丙酮打浆得到2-羧基苯硼酸钠一水合物。此方法原料易得、操作简便、安全环保、成本较低，收率较高。本专利技术为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成2-羧基苯硼酸钠的方法，分两步进行：1）以2-溴苯甲酸甲酯为起始原料经丁基锂拨溴，与硼酸三异丙酯或者硼酸三甲酯一锅法反应，得到产物2-甲氧基羰基苯硼酸；2）2-甲氧基羰基苯硼酸再在氢氧化钠甲醇溶液中水解，丙酮打浆得到2-羧基苯硼酸钠一水合物。进一步地，步骤1）具体为：氮气保护下，投入THF、2-溴苯甲酸甲酯和硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯，降温至-85～-75℃，滴加正丁基锂正己烷溶液，滴毕保温搅拌2小时；自然升温搅拌升温至-20～15℃，滴加10%盐酸水溶液来淬灭反应，淬灭过程会放热，应控制体系温度低于0～5℃，pH=4～5,体系分层，分出四氢呋喃层并减压浓缩，水层每次用乙酸乙酯进行萃取，共萃取2次，乙酸乙酯层和浓缩的四氢呋喃层合并，氯化钠水溶液洗一次，有机相浓缩至不流液下，加入正庚烷进行加热打浆，再降温过滤，滤饼晾干后得到2-甲氧羰基苯硼酸。进一步地，步骤2）具体为：反应釜中加入2-甲氧羰基苯硼酸，甲醇，控制反应温度45-50℃滴加25%氢氧化钠，滴加完毕后保温45-50℃反应2h，LC中控反应液有无原料剩余，有的话补加氢氧化钠，无原料剩余后处理，减压蒸馏到不流液，得到的固体加入丙酮，升温50℃打浆，之后逐渐降温到0℃打浆0.5h，过滤得到固体晾干。进一步地，步骤1）中，丁基锂用量为2-溴苯甲酸甲酯的1-1.5eq，但超过1.1当量时副产物增多，收率降低。进一步地，步骤2）氢氧化钠用量至少大于1eq，当2-甲氧基羰基苯硼酸用量为1-1.5eq最佳。本专利技术的有益效果为：合成2-羧基苯硼酸钠的方法原料易得、操作简便、安全环保、成本较低，收率高，适合工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术并不局限于具体实施例。实施例12-氮气保护下，向500mL四口瓶内，投入280gTHF、43g2-溴苯甲酸甲酯和硼酸三甲酯（1.5eq即摩尔比），降温至-85～-75℃，滴加正丁基锂正己烷溶液60g1.1eq，滴毕保温搅拌2小时，取样10%盐酸淬灭，HPLC检测原料小于6.5%。自然升温搅拌升温至-20～15℃，滴加99g10%盐酸水溶液来淬灭反应，淬灭过程会放热，应控制体系温度低于0～5℃，pH=4～5,体系分层，分出四氢呋喃层并减压浓缩，水层每次用乙酸乙酯80g进行萃取，共萃取2次，乙酸乙酯层和浓缩的四氢呋喃层合并，15～20g氯化钠水溶液洗一次，有机相浓缩至不流液下，加入40g正庚烷进行加热打浆，再降温过滤，滤饼晾干后得到19.4g2-甲氧羰基苯硼酸，收率54.1%。250mL反应釜中加入2-甲氧羰基苯硼酸25g，甲醇50g，控制反应温度45-50℃滴加25%氢氧化钠22g。滴加完毕后保温45-50℃反应2h，LC中控反应液有无原料剩余，有的话补加氢氧化钠。无原料剩余后处理，减压蒸馏到不流液，得到的固体加入50g丙酮，升温50℃打浆，之后逐渐降温到0℃打浆0.5h，过滤得到固体晾干，共25.9g，收率90%，lc99.8%。实施例2第一步同实施例1250mL反应釜中加入2-甲氧羰基苯硼酸29.5g，甲醇60g，控制反应温度45-50℃滴加25%氢氧化钠26.2g。滴加完毕后保温45-50℃反应2h，LC中控反应液有无原料剩余，有的话补加氢氧化钠。无原料剩余后处理，减压蒸馏到不流液，得到的固体加入第一次打浆的母液丙酮+新丙酮共60g，升温50℃打浆，之后逐渐降温到0℃打浆0.5h，过滤得到固体晾干，共32g，收率95%，lc99.8%。实施例33-氮气保护下，向500mL四口瓶内，投入280gTHF、43g2-溴苯甲酸甲酯和硼酸三异丙酯49g（1.28eq），降温至-85～-75℃，滴加正丁基锂正己烷溶液60g1.1eq，滴毕保温搅拌2小时，取样10%盐酸淬灭，HPLC检测原料小于1.6%。自然升温搅拌升温至-20～15℃，滴加99g10%盐酸水溶液来淬灭反应，淬灭过程会放热，应控制体系温度低于0～5℃，pH=4～5,体系分层，分出四氢呋喃层并减压浓缩，水层每次用乙酸乙酯80g进行萃取，共萃取2次，乙酸乙酯层和浓缩的四氢呋喃层合并，15～20g水氯化钠水溶液洗一次，有机相浓缩至不流液下，加入40g正庚烷进行加热打浆，再降温过滤，滤饼晾干后得到26.1g2-甲氧羰基苯硼酸，收率72.5%。加入2倍质量的甲醇升温至40～50℃，滴加1eq的30%液碱（氢氧化钠水溶液），滴加结束后，保温反应3小时，pH=8，HPLC检测原料剩余情况，待反应完全后降温，减压浓缩至不流液，加入30g丙酮0～10℃打浆1小时，过滤，烘干，最终得到27.6g2-羧基苯硼酸钠。HPLC大于98%，HNMR结构符合。比较例1氮气保护下向釜内加入8.4g镁屑，20gTHF，5g邻溴甲苯，1g碘。升温50-60℃搅拌至引发反应，保温55℃左右，滴加45g的邻溴甲苯+180g的四氢呋喃。滴加完毕，保温2h。取样淬灭GC，甲苯96.3%，邻溴甲苯3.6%。氮气保护下向釜内加入45.6g硼酸三甲酯和80gTHF。反应体系控温-10℃～-15℃，将格氏试本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成2-羧基苯硼酸钠的方法，其特征在于，1）以2-溴苯甲酸甲酯为起始原料经丁基锂拨溴，与硼酸三异丙酯或者硼酸三甲酯一锅法反应，得到产物2-甲氧基羰基苯硼酸，2）2-甲氧基羰基苯硼酸再在氢氧化钠甲醇溶液中水解，丙酮打浆得到2-羧基苯硼酸钠一水合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种合成2-羧基苯硼酸钠的方法，其特征在于，1）以2-溴苯甲酸甲酯为起始原料经丁基锂拨溴，与硼酸三异丙酯或者硼酸三甲酯一锅法反应，得到产物2-甲氧基羰基苯硼酸，2）2-甲氧基羰基苯硼酸再在氢氧化钠甲醇溶液中水解，丙酮打浆得到2-羧基苯硼酸钠一水合物。


2.根据权利要求1所述的合成2-羧基苯硼酸钠的方法，其特征在于，步骤1）具体为：氮气保护下，投入THF、2-溴苯甲酸甲酯和硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯，降温至-85～-75℃，滴加正丁基锂正己烷溶液，滴毕保温搅拌2小时；自然升温搅拌升温至-20～15℃，滴加10%盐酸水溶液来淬灭反应，淬灭过程会放热，应控制体系温度低于0～5℃，pH=4～5,体系分层，分出四氢呋喃层并减压浓缩，水层每次用乙酸乙酯进行萃取，共萃取2次，乙酸乙酯层和浓缩的四氢呋喃层合并，氯化钠水溶液洗一次，有机相浓缩至不流液...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘启宾，郑鹏，
申请(专利权)人：大连双硼医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21