硼酸衍生物及其治疗用途制造技术

本文公开了抗微生物化合物组合物、药物组合物及其用途和制备方法。一些实施方案涉及硼酸衍生物及其作为治疗剂的用途，例如β‑内酰胺酶抑制剂(BLI)。

Boric acid derivatives and their therapeutic uses

Antimicrobial compound compositions, pharmaceutical compositions, their uses and preparation methods are disclosed. Some implementations involve boric acid derivatives and their use as therapeutic agents, such as beta-lactamase inhibitors (BLI).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硼酸衍生物及其治疗用途背景领域本申请涉及化学和药物领域。更具体地，本申请涉及硼酸抗微生物化合物、组合物、其制备以及其作为治疗试剂的用途。相关技术描述在过去的半世纪中，抗生素是治疗传染性疾病的有效工具。从开发抗生素治疗至二十世纪八十年代末，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，针对使用抗生素的压力，多种抗性机制已变得普遍并且威胁到抗菌治疗的临床效用。抗生素抗性菌株的增加在主要医院和护理中心已尤为普遍。抗性菌株增加的后果包括更高的发病率和死亡率、更长期的患者住院治疗和治疗费用的增加。多种细菌已进化出β-内酰胺去活性酶，即对抗多种β-内酰胺抗生素的功效的β-内酰胺酶。基于β-内酰胺酶的氨基酸序列可将其分成4类，即，Ambler类A、B、C和D。在A、C和D类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，并且较低频率遇到的B类酶是Zn-依赖性的。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使其失去活性。一些β-内酰胺酶可在多种细菌菌株和物种之内和之间转移。细菌抗性的快速扩散和多重抗性菌株的进化严重限制了β-内酰胺治疗选择的可用性。D类β-内酰胺酶表达细菌菌株，例如鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)的增加成为了新出现的多重耐药性威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。D类β-内酰胺酶，例如OXA家族对破坏碳青霉烯型的β-内酰胺抗生素(例如，亚胺培南，Merck’s的活性碳青霉烯组分)尤其有效(Montefour,K.等.Crit.CareNurse2008,28,15；Perez,F.等.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2008,6,269；Bou,G.；Martinez-Beltran,J.Antimicrob.AgentsChemother.2000,40,428.2006,50,2280；Bou,G.等,J.Antimicrob.AgentsChemother.2000,44,1556)。这对将该类药物有效用于治疗和预防细菌感染施加了紧迫威胁。事实上，分类的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从二十世纪七十年代的少于10种激增到超过300种变体。这些问题促进了五“代”头孢菌素类的开发。当最初投放到临床实践时，广谱头孢菌素类抵抗了通过普遍的A类β-内酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而，由于TEM-1和SHV-1中单个氨基酸取代的进化而产生的抗性菌株的发展导致出现了广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型。近来进化出新型的β-内酰胺酶，其使碳青霉烯类抗微生物剂(包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其他β-内酰胺抗生素)水解。这些碳青霉烯酶属于分子A、B和D类。KPC型的A类碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，然而现在也在其他肠杆菌(Enterobacteriaceae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和鲍氏不动杆菌中有报导。1996年在北卡罗来纳州第一次记载了KPC碳青霉烯酶，但从此以后在美国广泛传播。尤其是在纽约市区域已成为问题，在该区域已报导了若干在主要医院内的扩散和患者发病率的报告。近来还在法国、希腊、瑞典、英国报导了这些酶，并且近来报导了在德国突然爆发。用碳青霉烯类治疗抗性菌株可与差的预后相关。锌依赖的B类metallo-β-内酰胺酶主要是由VIM、IMP和NDM型表示。产生IMP和产生VIM的肺炎克雷伯氏菌分别在二十世纪九十年代的日本和2001年的南欧首次观察到。IMP阳性菌株在日本保持频发，并且其还引起中国和澳大利亚的医院爆发。然而产生IMP的肠杆菌在世界其余地方的传播似乎稍微有所限制。产生VIM的肠杆菌在地中海国家可频繁地被分离，达到希腊的传染比例。产生VIM的菌株保持低的在北欧和美国的分离。完全相反地，产生NDM的肺炎克雷伯氏菌分离菌的特性是从它们的中心(印度次大陆)，快速传播至西欧、北美、澳大利亚和远东。而且，NDM基因已扩散至除了肺炎克雷伯氏菌之外的多种物种。质粒表达的D类碳青霉烯酶属于OXA-48类型。2001年在土耳其首次检测到产生OXA-48的肺炎克雷伯氏菌。中东和北非仍然是感染的主要中心。然而，最近在印度、塞内加尔和阿根廷的产生OXA-48型的有机体的分离显示出全球扩张的可能性。OXA-48在除了肺炎克雷伯氏菌之外的细菌中的分离强调了OXA-48扩散的潜力。用碳青霉烯类处理产生任何一种这些碳青霉烯酶的菌株可与差的预后相关。β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯类的抗性的另一机制涉及与β-内酰胺酶的超生产结合的渗透性或流出机制的组合。一个实例是，与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的孔蛋白的损失导致铜绿假单胞菌中对亚胺培南的抗性。与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的流出泵的过表达还可导致对诸如美罗培南的碳青霉烯类的抗性。因此，需要改善的β-内酰胺酶抑制剂(BLI)。专利技术概述本文所述的一些实施方案涉及具有式I或式II的结构的化合物，或其药物可接受的盐：其中Y1为N或CR4；m为0或1的整数；(a)R2和R3与它们所连接的原子一起形成稠合环或环系统，所述稠合环或环系统选自C3-7碳环基、3元至10元杂环基、C6-10芳基和5元至10元杂芳基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R1、R4、Ra和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc和-NRfS(O)2NRfORd；或(b)R3和R4与它们所连接的原子一起形成螺环或环系统，所述螺环或环系统选自C3-7碳环基和3元至10元杂环基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R1、R2、Ra和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，具有式I或式II的结构，或其药物可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.30 US 62/357,1651.化合物，具有式I或式II的结构，或其药物可接受的盐：其中Y1为N或CR4；m为0或1的整数；(a)R2和R3与它们所连接的原子一起形成稠合环或环系统，所述稠合环或环系统选自C3-7碳环基、3元至10元杂环基、C6-10芳基和5元至10元杂芳基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R1、R4、Ra和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc和-NRfS(O)2NRfORd；或(b)R3和R4与它们所连接的原子一起形成螺环或环系统，所述螺环或环系统选自C3-7碳环基和3元至10元杂环基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R1、R2、Ra和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc和-NRfS(O)2NRfORd；或(c)R1和R2与它们所连接的原子一起形成螺环或环系统，所述螺环或环系统选自C3-7碳环基和3元至10元杂环基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R3、R4、Ra和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc和-NRfS(O)2NRfORd；或(d)Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成螺环或环系统，所述螺环或环系统选自C3-7碳环基和3元至10元杂环基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc和-NRfS(O)2NRfORd；或(e)Ra和R4与它们所连接的原子一起形成稠合环或环系统，所述稠合环或环系统选自C3-7碳环基、3元至10元杂环基、C6-10芳基和5元至10元杂芳基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R1、R2、R3和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc和-NRfS(O)2NRfORd；R5为-Y5-(CH2)t-G；t为0或1的整数；G选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc和-NRfS(O)2NRfORd；A选自C3-7碳环基、3元至10元杂环基、C6-10芳基和5元至10元杂芳基，各自被一个或多个R12任选取代；R6选自H、卤素、任选取代的C1-6烷基、OH、-C(O)OR、任选取代的C1-6烷氧基、氨基、-N(OR8)R9、任选取代的C1-6烷基硫醇、C-酰氨基、S-亚磺酰氨基、CN、亚磺酰基、磺酰基和羧酸电子等排体；R选自H、C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C3-7碳环基、-CR10R11OC(O)(3元至7元杂环基)、-CR10R11OC(O)C2-8烷氧基烷基、-CR10R11OC(O)OC1-9烷基、-CR10R11OC(O)OC3-7碳环基、-CR10R11OC(O)O(3元至7元杂环基)、-CR10R11OC(O)OC2-8烷氧基烷基、-CR10R11OC(O)C6-10芳基、-CR10R11OC(O)OC6-10芳基、-CR10R11C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4烷基、-CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)OC1-4烷基、-CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4烷基和R7选自-OH、任选取代的C1-6烷氧基、氨基和-N(OR8)R9；R8和R9各自独立地选自H、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；R10和R11各自独立地选自H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；R12选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、巯基、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc、-NRfS(O)2NRfORd和-(CH2)p-Y6-(CH2)qK；R13和R14各自独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；R15为任选取代的C1-6烷基；Y2选自-O-、-S-和-NR9-；Y3选自-OH、-SH和-NHR9；Y4选自-OH、任选取代的C1-6烷氧基、氨基和-N(OR8)R9；以及Y5选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CRfRg-和-NRg-，或者Y5不存在；Y6选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CRfRg-和-NRf-；K选自C-酰氨基；N-酰氨基；S-亚磺酰氨基；N-亚磺酰氨基；-NRfC(O)NRfRg；-NRfS(O)2NRfRg；-C(＝NRe)Rc；-C(＝NRe)NRfRg；-NRfCRc(＝NRe)；-NRfC(＝NRe)NRfRg；C1-4烷基，其被选自C1-4烷氧基、氨基、卤素、C-酰氨基和N-酰氨基的0个至2个取代基任选取代；C6-10芳基，其被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、卤素、C-酰氨基和N-酰氨基的0个至2个取代基任选取代；C3-7碳环基，其被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、卤素、C-酰氨基和N-酰氨基的0个至2个取代基任选取代；5元至10元杂芳基，其被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、卤素、C-酰氨基和N-酰氨基的0个至2个取代基任选取代；以及3元至10元杂环基，其被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、卤素、C-酰氨基和N-酰氨基的0个至2个取代基任选取代；Rc、Rd、Re、Rf和Rg各自独立地选自H、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；以及p和q各自独立地为0或1。2.如权利要求1所述的化合物,其中R选自H、C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C1-9烷基、-CR10R11OC(O)OC1-9烷基、-CR10R11OC(O)C6-10芳基、-CR10R11OC(O)OC6-10芳基和3.如权利要求1所述的化合物，其中R为-CR10R11OC(O)C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C3-7碳环基、-CR10R11OC(O)(3元至7元杂环基)、或-CR10R11OC(O)C2-8烷氧基烷基。4.如权利要求3所述的化合物，其中R中的所述3元至7元杂环基是5.如权利要求1所述的化合物，其中R为-CR10R11OC(O)OC1-9烷基、-CR10R11OC(O)OC3-7碳环基、-CR10R11OC(O)O(3元至7元杂环基)或-CR10R11OC(O)OC2-8烷氧基烷基。6.如权利要求5所述的化合物，其中R中的所述3元至7元杂环基是7.如权利要求1所述的化合物，其中R为-CR10R11C(O)NR13R14。8.如权利要求1所述的化合物，其中R为-CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4烷基、-CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4烷基或-CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)OC1-4烷基。9.如权利要求3至8中任一项所述的化合物，其中R10和R11各自独立地为氢或C1-6烷基。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，具有式Ia或式IIa的结构，或其药物可接受的盐：11.如权利要求10所述的化合物，具有式Ib或式IIb的结构，或其药物可接受的盐：其中J、L和M各自独立地为CR12或N(氮)。12.如权利要求11所述的化合物，具有式Ic或式IIc的结构，或其药物可接受的盐：13.如权利要求11或12所述的化合物，其中J、L和M各自为CR12。14.如权利要求13所述的化合物，其中R12为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。15.如权利要求11或12所述的化合物，其中J、L和M中的至少一个为N。16.如权利要求15所述的化合物，其中M为N。17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成环或环系统，所述环或环系统选自C3-7碳环基、3元至10元杂环基、C6-10芳基和5元至10元杂芳基，各自被一个或多个R5任选取代。18.如权利要求17所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成被一个或多个R5任选取代的C3-7碳环基。19.如权利要求18所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成环丙基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、四氢呋喃基或二氢呋喃基，各自被一个或多个R5任选取代。20.如权利要求18或19所述的化合物，具有式Id或式IId的结构，或其药物可接受的盐：其中环丙基部分被一个或多个R5任选取代。21.如权利要求20所述的化合物，具有式Id-1、Id-2、IId-1或IId-2的结构，或其药物可接受的盐：22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1为氢或C1-6羟基烷基。23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R4为氢。24.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成环或环系统，所述环或环系统选自C3-7碳环基和3元至10元杂环基，各自被一个或多个R5任选取代。25.如权利要求24所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成被一个或多个R5任选取代的C3-7碳环基。26.如权利要求25所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成被一个或多个R5任选取代的环丙基。27.如权利要求24至26中任一项所述的化合物，其中R1为氢。28.如权利要求24至27中任一项所述的化合物，其中R2为氢。29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R6为-C(O)OR。30.如权利要求29所述的化合物，其中R为H。31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R7为-OH。32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中Y2为-O-。33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中Y3为-OH。34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中Y4为-OH。35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中Y5不存在并且t为0，以及R5选自氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷氧基、酰基、C-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc和-NRfS(O)2NRfORd。36.如权利要求1所述的化合物，其选自或其药物可接受的盐。37.化合物，具有式III或者式IV的结构，或其药物可接受的盐：其中(a)R2和R3各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc和-NRfS(O)2NRfORd，或R2和R3与它们所连接的原子一起形成稠合环或环系统，所述稠合环或环系统选自C3-7碳环基、3元至10元杂环基、C6-10芳基和5元至10元杂芳基，各自被一个或多个R5任选取代；m为0或1的整数；以及Ra和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc和-NRfS(O)2NRfORd，或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成环或环系统，所述环或环系统选自C3-7碳环基和3元至10元杂环基，各自被一个或多个R5任选取代；或(b)m为1；Ra和R3与它们所连接的原子一起形成环或环系统，所述环或环系统选自C3-7碳环基和3元至10元杂环基，各自被一个或多个R5任选取代；以及R2和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc和-NRfS(O)2NRfORd；R5为-Y5-(CH2)t-G；t为0或1的整数；G选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc和-NRfS(O)2NRfORd；A为环系统，其选自C3-7碳环基、3元至10元杂环基、C6-10芳基和5元至10元杂芳基，各自被一个或多个R12任选取代；R6选自H、卤素、任选取代的C1-6烷基、OH、-C(O)OR、任选取代的C1-6烷氧基、氨基、-N(OR8)R9、任选取代的C1-6烷基硫醇、C-酰氨基、S-亚磺酰氨基、CN、亚磺酰基、磺酰基和羧酸电子等排体；R选自H、C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C3-7碳环基、-CR10R11OC(O)(3元至7元杂环基)、-CR10R11OC(O)C2-8烷氧基烷基、-CR10R11OC(O)OC1-9烷基、-CR10R11OC(O)OC3-7碳环基、-CR10R11OC(O)O(3元至7元杂环基)、CR10R11OC(O)OC2-8烷氧基烷基、-CR10R11OC(O)C6-10芳基、-CR10R11OC(O)OC6-10芳基、-CR10R11C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4烷基、-CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)OC1-4烷基、-CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4烷基和R7选自-OH、任选取代的C1-6烷氧基、氨基和-N(OR8)R9；R8和R9各自独立地选自H、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；R10和R11各自独立地选自H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；R12选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的C1-6烷基硫醇、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、巯基、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1-3Rc、-NRfS(O)2NRfORd和-(CH2)p-Y6-(CH2)qK；R13和R14各自独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；R15为任选取代的C1-6烷基；Y2选自-O-、-S-和-NR9-；Y3选自-OH、-SH和-NHR9；Y4选自-OH、任选取代的C1-6烷氧基、氨基和-N(OR8)R9；Y5选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CRfRg-和-NRg-，或者Y5不存在；Y6选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CRfRg-和-NRf-；K选自C-酰氨基；N-酰氨基；S-亚磺酰氨基；N-亚磺酰氨基；-NRfC(O)NRfRg；-NRfS(O)2NRfRg；-C(＝NRe)Rc；-C(＝NRe)NRfRg；-NRfCRc(＝NRe)；-NRfC(＝NRe)NRfRg；C1-4烷基，其被选自C1-4烷氧基、氨基、卤素、C-酰氨基和N-酰氨基的0个至2个取代基任选取代；C6-10芳基，其被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、卤素、C-酰氨基和N-酰氨基的0个至2个取代基任选取代；C3-7碳环基，其被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、卤素、C-酰氨基和N-酰氨基的0个至2个取代基任选取代；5元至10元杂芳基，其被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、卤素、C-酰氨基和N-酰氨基的0个至2个取代基任选取代；以及3元至10元杂环基，其被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、卤素、C-酰氨基和N-酰氨基的0个至2个取代基任选取代；Rc、Rd、Re、Rf和Rg各自独立地选自H、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；以及p和q各自独立地为0或1。38.如权利要求37所述的化合物,其中R选自H、C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C1-9烷基、-CR10R11OC(O)OC1-9烷基、-CR10R11OC(O)C6-10芳基、-CR10R11OC(O)OC6-10芳基和39.如权利要求37或38所述的化合物，具有式IIIa或式IVa的结构，或其药物可接受的盐：其中J、L和M各自独立地为CR12或N。40.如权利要求39所述的化合物，具有式IIIb或式IVb的结构，或其药物可接受的盐：41.如权利要求39或40所述的化合物，其中J、L和M各自为CR12。42.如权利要求37至41中任一项所述的化合物，其中R2为氢、卤素或C1-6烷基。43.如权利要求37至42中任一项所述的化合物，其中R3为氢。44.如权利要求37至43中任一项所述的化合物，其中R6为-C(O)OR。45.如权利要求44所述的化合物，其中R为H。46.如权利要求37至45中任一项所述的化合物，其中R7为-OH。47.如权利要求37至46中任一项所述的化合物，其中Y2为-O-。48.如权利要求37至47中任一项所述的化合物，其中Y3为-OH。49.如权利要求37至48中任一项所述的化合物，其中Y4为-OH。50.如权利要求37至49中任一项所述的化合物，其中R12为氢、卤素或C1-6烷氧基。51.如权利要求37所述的化合物，选自或其药物可接受的盐。52.化合物，具有式V的结构，或其药物可接受的盐：其中Y1为N或CR4；m为0或1的整数；r为0或1的整数；(a)R2和R3与它们所连接的原子一起形成稠合环或环系统，所述稠合环或环系统选自C3-7碳环基、3元至10元杂环基、C6-10芳基和5元至10元杂芳基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R1、R4、Ra和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3-7碳环基)C1-6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1-6烷基、任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1-6烷基、酰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、-SRc、-C(O)(CH2)0-3SRc、-C(O)(CH2)1-3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(＝NRe)Rc、-C(＝NRe)NRfRg、-NRfCRc(＝NRe)、-NRfC(＝NRe)NRfRg、-S(...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特·海克尔，拉贾·K·雷迪，托马兹·格林卡，奥尔加·罗德尼，
申请(专利权)人：QPEX生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US