从布瓦西坦中去除基因毒性警示中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种从布瓦西坦原料药中基因毒性警示中间体杂质4‑卤代‑R‑3‑丙基丁酸酯的方法，包括以下步骤：1)将布瓦西坦原料药溶解在极性溶剂中；2)在步骤1)的溶液中加入与极性溶剂不相溶的非极性溶剂进行萃取，使得极性溶剂液相与非极性溶剂液相形成分层，并对两个液相进行分离；3)将步骤2)中得到的极性溶剂层进行减压浓缩干燥，使用惰性溶剂进行重结晶，得到布瓦西坦晶体。本发明专利技术得到的布瓦西坦纯度高，基因毒性警示杂质含量小于7.5ppm，符合FDA规定，满足高端市场需求。

The method of removing the intermediate of genotoxicity warning from buvasitan

【技术实现步骤摘要】
从布瓦西坦中去除基因毒性警示中间体的方法
本专利技术属于化学药物领域，涉及一种从布瓦西坦中去除基因毒性警示中间体的方法，具体涉及一种从布瓦西坦原料药中去除中间体杂质4-卤代-R-3-丙基丁酸酯的方法。
技术介绍
布瓦西坦(brivaracetam)化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，是比利时优时比(UCB)公司研发的第三代抗癫痫药，其为是左乙拉西坦(levetiracetam)的结构衍生物。布瓦西坦结合力是左乙拉西坦的10倍，生物利用度较高，达峰时间短，食物对其吸收无影响，因此有望成为替代左乙拉西坦的又一重磅炸弹药物。布瓦西坦已经于2016年2月19日经美国食品和药物管理局(FDA)批准作为≥16岁患者部分性癫痫发作的辅助治疗。布瓦西坦是自2013年批准艾司利卡西平以来FDA批准的首个治疗部分性癫痫发作的抗癫痫药物(AED)。目前布瓦西坦最常用的制备工艺路线如下：该工艺路线中使用到了基因毒性警示结构中间体，结构如下式I所示：其中X为Cl、Br或I，R选自C1-C6烷基。布瓦西坦推荐起始剂量是50mg每天2次。根据个体患者耐受性和治疗反应，剂量可能被向下调整至25mg每天2次(50mg/每天)或至100mg每天2次(200mg/每天)。按ICH指导原则，单个基因毒性警示结构杂质I允许摄入量参见表1。表1、单个杂质的可接受摄入量该药为长期用药，按ICH指导原则，基因毒性警示结构杂质I限度需要控制在小于7.5ppm(1.5μg/200mg＝7.5ppm)。目前市场上绝大部分商品布瓦西坦原料药粗品中的基因毒性警示结构杂质I含量(LC-MS检测)检测结果大约为300～500ppm，远大于7.5ppm。研究发现，即便通过常规的重结晶方法进行提纯后，最多能够将基因毒性警示结构杂质I含量控制在20～100ppm范围内，仍大于7.5ppm，并不能达到ICH指导原则的要求。采用柱层析或许会有助于进一步提高布瓦西坦原料药的纯度，但众所周知，柱层析的使用会大大提高原料药的生产成本，因此一般情况下生产商并不采用该纯化步骤。而且，没有证据表明使用柱层析能够从布瓦西坦原料药中去除式I所示中间体杂质。医药领域公知，由于许多候选药物因不需要的杂质对人体代谢产生无法预料的影响或毒性而在临床试验中失败，因此在早期临床前研究中消除这些杂质很有必要。
技术实现思路
为了采用相对经济的常规化工工艺从布瓦西坦原料药中除去式I所示中间体杂质，专利技术人开发出了一种新的布瓦西坦原料药纯化途径，通过简单的工艺来除去中间体杂质I、以及其他脂溶性杂质。具体而言，本专利技术采用以下技术方案。一种从布瓦西坦原料药中去除式I所示化合物4-卤代-R-3-丙基丁酸酯的方法，包括以下步骤：1)将包含式I所示化合物的布瓦西坦原料药溶解在极性溶剂A中；其中X为Cl、Br或I，R选自C1-C6烷基，2)在步骤1)的溶液中加入与极性溶剂A不相溶的非极性溶剂B进行萃取，使得极性溶剂A液相与非极性溶剂B液相形成分层，并对两个液层进行分离，所述非极性溶剂B的加入量足以基本完全地将式I所示化合物从布瓦西坦原料药中分离出来；3)将步骤2)中得到的极性溶剂A液层进行减压浓缩干燥，得到布瓦西坦，其中式I所示化合物相对于布瓦西坦的质量比为7.5ppm以下、优选7ppm，其中上述极性溶剂A选自水、甲醇、乙醇或者它们两种以上的混合物；非极性溶剂B选自正已烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、异辛烷或者它们两种以上的混合物。优选地，上述方法还包括如下步骤：4)使用惰性溶剂C对布瓦西坦进行重结晶，得到布瓦西坦晶体，其中惰性溶剂C选自异丙醚、甲基叔丁基醚或者它们的混合物。在一种可选的实施方式中，可以在上述步骤3)中将极性溶剂A液相进行减压浓缩至油状物时，添加溶剂D协助减压浓缩干燥(即夹带残馏分进行蒸馏，简称“带蒸”)，然后使用惰性溶剂C进行重结晶，得到布瓦西坦晶体，其中溶剂D选自醋酸异丙酯、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚或者它们两种以上的混合物。这种协助减压浓缩干燥(即带蒸)可以尽可能除去在溶解布瓦西坦原料药时用到的极性溶剂，提高精制收率。优选地，上述极性溶剂A选自水、甲醇；非极性溶剂B选自正已烷、正庚烷；惰性溶剂C是异丙醚；溶剂D选自醋酸异丙酯、异丙醚。上述溶剂D协助减压浓缩可以是先使用一种溶剂(即第一种溶剂D)进行带蒸除去极性溶剂，后续再使用精制溶剂(即第二种溶剂D)进行置换。研究发现，采用这种梯度方式进行减压蒸馏后可以得到固体布瓦西坦，同时提高精制收率。优选地，上述第二种溶剂D是异丙醚，上述第一种溶剂D是醋酸异丙酯。在使用溶剂C进行重结晶后，得到的重结晶固体在30～50℃、优选30～45℃、优选35～40℃减压干燥。这种在50℃温度下的减压干燥可以避免副产物产生，保障布瓦西坦的纯度。上述水选自去离子水、蒸馏水、双蒸水、纯化水、纯净水。布瓦西坦原料药粗品中杂质I含量优选小于8000ppm。为了尽可能地将式I所示化合物从布瓦西坦原料药中基本去除干净，并且减少溶剂A的蒸馏时间从而降低布瓦西坦成本，基于绝大部分市售的布瓦西坦原料药商品中大约为300～500ppm的杂质I含量，确定极性溶剂A与布瓦西坦原料药的体积/重量比为3-8ml/g、优选3-5ml/g；非极性溶剂B与布瓦西坦原料药的体积/重量比为3-15ml/g，优选3-12ml/g、3-10ml/g、3-8ml/g、或者3-5ml/g。根据最常用的布瓦西坦原料药的加工工艺，式I所示化合物中所述R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基，优选乙基。类似地，根据最常用的布瓦西坦原料药的加工工艺，式I所示化合物中所述卤素X优选为碘(I)。本专利技术的另一方面提供了一种药物组合物，其活性药物成分(API)是根据上述方法制得的布瓦西坦。显然，该药物组合物能够满足ICH指导原则的杂质I含量要求。本专利技术的方法能够制备出中间体杂质I含量低于6.5ppm的布瓦西坦原料药，而且具有工艺简单、生产成本低的优点。具体实施方式本专利技术的方法利用了相似相溶原理，并且利用了极性溶剂与非极性溶剂之间的互不溶性。布瓦西坦为白色固体粉末，属于BCSI类，能溶解在极性溶剂比如水、甲醇中，但在惰性溶剂中几乎不溶。而其中包含的基因毒性警示中间体为油状物，极性小，能较好的溶解在非极性溶剂中。通过将布瓦西坦原料药粗品溶解在极性溶剂中，使用非极性溶剂比如正已烷或者正庚烷进行萃取，取极性溶剂层进行减压浓缩干燥，随后进行重结晶，得到基因毒性警示结构杂质含量极微的纯化布瓦西坦原料药。其中本专利技术所述的极性溶剂和非极性溶剂为本领域技术人员容易理解的常规溶剂，并且两者之间只要满足互不相溶性的组合即为本专利技术的保护范围，并不局限与说明书中所举例的组合，在此不胜枚举。本领域技术人员容易理解本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种从布瓦西坦原料药中去除式I所示化合物4-卤代-R-3-丙基丁酸酯的方法，包括以下步骤：/n1)将包含式I所示化合物的布瓦西坦原料药溶解在极性溶剂A中；/n

【技术特征摘要】
1.一种从布瓦西坦原料药中去除式I所示化合物4-卤代-R-3-丙基丁酸酯的方法，包括以下步骤：
1)将包含式I所示化合物的布瓦西坦原料药溶解在极性溶剂A中；



其中X为Cl、Br或I，R选自C1-C6烷基，
2)在步骤1)的溶液中加入与极性溶剂A不相溶的非极性溶剂B进行萃取，使得极性溶剂A液相与非极性溶剂B液相形成分层，并对两个液相进行分离，所述非极性溶剂B的加入量足以将式I所示化合物从布瓦西坦原料药中分离出来；
3)将步骤2)中得到的极性溶剂A液相进行减压浓缩干燥，得到布瓦西坦，其中式I所示化合物相对于布瓦西坦的质量比为7.5ppm以下。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述极性溶剂A选自水、甲醇、乙醇或者它们两种以上的混合物；所述非极性溶剂B选自正已烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、异辛烷或者它们两种以上的混合物。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：
4)使用惰性溶剂C对布瓦西坦进行重结晶，得到布瓦西坦晶体。


4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂C选自异丙醚、甲基叔丁基醚或者它们的混合物。

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【专利技术属性】
技术研发人员：吴茂江，黄生军，徐苗焕，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33