作为腺苷拮抗剂的杂环化合物制造技术

提供作为腺苷受体调节剂的氨基吡嗪化合物。所述化合物可用作用于治疗通过G蛋白偶联受体信号传导途径介导的疾病的治疗剂，并可在肿瘤学中找到特定用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为腺苷拮抗剂的杂环化合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年7月18日提交的美国临时申请号62/534,176的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本公开一般涉及用于通过G蛋白偶联受体(GPCR)信号传导途径介导的治疗的疗法，更具体地，涉及抑制腺苷受体的化合物(例如A2A拮抗剂)。本公开还提供包含此类化合物的药学上可接受的组合物，以及使用所述化合物或组合物治疗与GPCR信号传导途径相关的疾病的方法。
技术介绍
腺苷受体(AR)遍布全身，并负责许多生物学功能。七个跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)已分为四个不同的亚型：A1、A2A、A2B和A3。A2A和A2BAR刺激腺苷酸环化酶的活性，诱导cAMP水平升高。A2AAR具有独特的组织定位、不同的生化途径和特定的药理学特征。腺苷是人体中枢神经系统和外周神经系统中最重要的神经调节剂之一。腺苷从肿瘤细胞中释放出来，其在肿瘤细胞外液中的浓度可达到免疫抑制水平(Blayetal.(1997),CancerRes.,57(13),pp.2602-5)。实体癌的细胞外液含有免疫抑制浓度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170718 US 62/534,1761.一种式(I)的化合物：



或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐，其中：
A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基、任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基、经R4取代的萘基、任选地经R4取代的9元或10元双环杂环基或任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基；
B为任选地经R3取代的苯基、任选地经R4取代的C3-C6环烷基、任选地经R4取代的3-6元杂环基或任选地经R4取代的5-10元杂芳基；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、–S(O)2R1a、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR1bR1c、-(C1-C3亚烷基)C(O)R1a或-(C1-C3亚烷基)NR1bR1c，其中所述R1的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)和-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)独立地任选地经R4取代；
R1a各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)或-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)，其中其各自任选地经甲基、乙基、卤素、氧代、-CF3、-OH、-OCH3、-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-NH2或-NHCH3取代；
R1b和R1c各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)或-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)，其中其各自任选地经甲基、乙基、卤素、氧代、-CF3、-OH、-OCH3、-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-NH2或-NHCH3取代；
或R1b和R1c与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环基；
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基、C5-C14杂芳基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-CN、卤素、-OR2a、-SR2a、-NR2bR2c、-C(O)R2a、-NR2bC(O)R2c、-NR2aC(O)NR2bR2c、-C(O)OR2a、-C(O)ONR2bR2c或-C(O)NR2bR2c，其中所述R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基、C3-C6环烷基和3-6元杂环基独立地任选地经R4取代；
R2a各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)N(C2H5)2、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)，其中其各自任选地经甲基、乙基、卤素、氧代、-CF3、-OH、-OCH3、-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-NH2或-NHCH3取代；
R2b和R2c各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)N(C2H5)2、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)或-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)，其中其各自任选地经甲基、乙基、卤素、氧代、-CF3、-OH、-OCH3、-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-NH2或-NHCH3取代；
或R2b和R2c与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环基；
R3各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C＝NH(OR5)、-C(O)R5、-OC(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5S(O)R6、-NR5S(O)2R6、-C(O)NR5S(O)2R6、-S(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-P(O)(OR6)(OR7)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR5、-(C1-C3亚烷基)SR5、-(C1-C3亚烷基)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR5)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R5、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R5、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR5、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)R6、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)OR6、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)R5、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R5、-(C1-C3亚烷基)NR5S(O)R6、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR5S(O)R6、-(C1-C3亚烷基)NR5S(O)2R6、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR5S(O)2R6、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR6R7、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR6)(OR7)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中R3各自独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-CN、-S(O)R8、-S(O)2R8、-P(O)(OR8)(OR9)、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)NR8R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR8)(OR9)、C3-C8环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经氧代、-OH或卤素取代；
R4各自独立地为氧代或R3；
R5独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中所述R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、苯基或C1-C6烷基，所述苯基任选地经卤素取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素、-OH或氧代取代；
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)或3-6元杂环基，其中所述R6和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)和3-6元杂环基独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素、-OH或氧代取代；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代、-OR9、-NR9R10或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素、氧代或-OH取代；
R3中的R8和R9各自独立地为氢、任选地经卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地经卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地经卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R3中的R8和R9与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素或氧代取代；和
R5、R6和R7中的R9和R10各自独立地为氢、任选地经卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地经卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地经卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R5、R6和R7中的R9和R10与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经氧代或卤素取代。


2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基、任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基、含有至少一个环氮原子的未经取代的9元或10元双环杂芳基、含有至少两个环氮原子并任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基，R4基团通过碳原子与所述母体结构连接，或任选地经R4取代的10元双环杂芳基；
B为任选地经R3取代的苯基或任选地经R4取代的5-6元杂芳基；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c或-NR1bR1c，其中所述R1的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和3-6元杂环基独立地任选地经R4取代；
R1a各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1b和R1c各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R1b和R1c与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环基；
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基、-CN、卤素、-OR2a、-NR2bR2c、-C(O)R2a、-C(O)OR2a或-C(O)NR2bR2c，其中所述R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C6-C14芳基独立地任选地经R4取代；
R2a各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R2b和R2c各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R2b和R2c与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环基；
R3各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C＝NH(OR5)、-C(O)R5、-OC(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5S(O)R6、-NR5S(O)2R6、-C(O)NR5S(O)2R6、-S(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-P(O)(OR6)(OR7)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR5、-(C1-C3亚烷基)SR5、-(C1-C3亚烷基)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR5)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R5、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R5、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR5、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)R6、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)OR6、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)R5、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R5、-(C1-C3亚烷基)NR5S(O)R6、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR5S(O)R6、-(C1-C3亚烷基)NR5S(O)2R6、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR5S(O)2R6、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR6R7、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR6)...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·范，陈霁昀，A·安萨里，P·S·贾达瓦尔，V·S·帕蒂尔，F·卡恩，S·A·拉马钱德兰，A·K·阿加瓦尔，S·查克拉瓦蒂，
申请(专利权)人：诺维逊生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US