配体-细胞毒性药物偶联物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了一种配体‑细胞毒性药物偶联物、其制备方法及其应用。特别地，提供了一种通式Dr所示的化合物：

Ligand cytotoxic drug conjugate, its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
配体-细胞毒性药物偶联物、其制备方法及其应用本申请是申请号为201680001840.7，申请日为2016年1月26日，专利技术名称为“配体-细胞毒性药物偶联物、其制备方法及其应用”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一类全新结构的配体-细胞毒性药物偶联物。具体地说，本专利技术涉及抗体-细胞毒性药物偶联物，也涉及本专利技术偶联物的制备方法、包含所述偶联物的药物组合物以及所述偶联物或药物组合物的用途。
技术介绍
化疗依然是包括手术、放疗、以及靶向治疗法在内的最重要的抗癌手段之一。尽管高效细胞毒素的种类很多，但是肿瘤细胞和正常细胞之间差别很小，限制了这些抗肿瘤化合物由于毒副作用在临床上的广泛应用。而抗肿瘤单克隆抗体对于肿瘤细胞表面抗原的特异性，抗体药物已成为抗肿瘤治疗的前线药物，但单独使用抗体作为抗肿瘤药物时，疗效经常不尽人意。抗体药物偶联物(antibodydrugconjugate，ADC)把单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒素相连，充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式Dr所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
20150215 CN 20151008376501.一种通式Dr所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
R，R1-R7选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基和环烷基；
R8-R11中至少一个选自卤素、烯基、烷基和环烷基，其余为氢原子；
或者R8-R11之中的任意两个形成环烷基，余下的两个基团任选自氢原子、烷基和环烷基；
R14选自芳基或杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被选自氢原子、卤素、羟基、烷基、烷氧基和环烷基的取代基所取代；
R12-R13选自氢原子、烷基或卤素。


2.根据权利要求1所述的通式Dr所示的化合物，其为通式D所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：R1-R14如权利要求1中所定义。


3.根据权利要求1所述的通式Dr所示的化合物，其为通式D1所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：R1-R14如权利要求1中所定义。


4.根据权利要求1至3任一项所述的通式Dr所示的化合物，其选自：





5.如下所示的化合物，其选自：





6.一种通式PC-L-Dr所示的配体-细胞毒性药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：



其中：
R，R2-R7选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基和环烷基；
R8-R11中至少一个选自卤素、烯基、烷基和环烷基，其余为氢原子；
或者R8-R11之中的任意两个形成环烷基，余下的两个基团任选自氢原子、烷基和环烷基；
R12-R13选自氢原子、烷基或卤素；
R14选自芳基或杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被选自氢原子、卤素、羟基、烷基、烷氧基和环烷基的取代基所取代；
y为1-8，优选2-5；
PC为配体；L为接头单元。


7.根据权利要求6所述的通式PC-L-Dr所示的配体-细胞毒性药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其为通式PC-L-D所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：



其中，R2-R14定义如权利要求6中所述。


8.根据权利要求6所述的通式PC-L-Dr所示的配体-细胞毒性药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其为通式PC-L’-Dr所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：



其中：
R15选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基和环烷基；
R16选自烷基、环烷基、烷氧基和杂环基；
n为2-6，优选2-5；
m为0-5，优选1-3；
PC，y，R，R2-R14如权利要求6中所定义。


9.根据权利要求6所述的通式PC-L-Dr所示的配体-细胞毒性药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其为通式PC-L’-D所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：



其中：
R15，R16，m如权利要求8中所定义；
PC，y，n，R2-R14如权利要求6中所定义。


10.根据权利要求9所述的通式PC-L’-D所示的配体-细胞毒性药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其为通式PC-L’-D1所示的化合物：



其中PC，y，n，m，R2-R16如权利要求9中所定义。


11.根据权利要求6至10任一项所述的通式PC-L-Dr所示的配体-细胞毒性药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中所述Dr选自权利要求4或5所示的化合物。


12.根据权利要求6至10任一项所述的通式PC-L-Dr所示的配体-细胞毒性药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其选自：



其中PC，y如权利要求6所定义。


13.如下所述的配体-细胞毒性药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其选自：



其中PC、y如权利要求6所述。


14.根据权利要求6至13中任一所述的通式PC-L-Dr所示的配体-细胞毒性药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中PC为抗体，优选自帕妥珠单抗(Pertuzumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)和曲妥珠单抗(Trastuzumab)。


15.根据权利要求6至14任一项所述的通式PC-L-Dr所示的配体-细胞毒性药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其选自：



其中y如权利要求6所述。


16.如下所述的配体-细胞毒性药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其选自：
...

【专利技术属性】
技术研发人员：许建烟，章瑛，屈博磊，张富尧，于秀招，梁金栋，蒋贵阳，张连山，李昂，王亚里，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32