包含CYC-682和细胞毒性药物的抗增殖性组合制造技术

本发明专利技术的第一方面涉及组合，其包含２′－氰基－２′－脱氧－Ｎ↑［４］－棕榈酰基－１－β－Ｄ－阿拉伯呋喃糖基－胞嘧啶，或其代谢产物，或其可药用盐，和细胞毒性药物，其中所述细胞毒性药物选自：（ａ）长春花生物碱；（ｂ）紫杉烷；（ｃ）胞嘧啶类似物；（ｄ）蒽环类抗生素；和（ｅ）铂类抗肿瘤剂。本发明专利技术的第二方面涉及包含上述组合的药物制品，作为在治疗中同时、依次或分别使用的组合制剂。本发明专利技术的第三方面涉及治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括同时、依次或分别给药上述组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含cyc-682和细胞毒性药物的抗增殖性组合的制作方法包含CYC-682和细胞毒性药物的抗增殖性组合 本专利技术涉及适合用于治疗增殖性疾病的药物组合。
技术介绍
嘧啶核苷在治疗增生性疾病中的治疗用途已经记载在本领域中。作为实 例，市售的嘧啶系列的抗肿瘤剂包括5-氟脲嘧啶(Duschinsky, R.,等人，J. Am. Chem. Soc., 79, 4559 (1957))、替加氟(Hiller, SA.,等人，Dokl. Akad. Nauk USSR, 176， 332 (1967》、优福定(Fujii， S.,等人，Gann， 69， 763 (1978))、卡莫 氟(Hoshi， A.,等人，Gann， 67, 725 (1976))、去氧氟尿苦(Doxyfluridine) (Cook， A. F.,等人，J. Med. Chem.， 22, 1330 (1979))、阿糖胞香(Evance, J. S.,等人, Proc. Soc. Exp. Bio. Med 106. 350 (1961))、安西他滨(Hoshi， A等人，Gann, 63, 353， (1972))和依诺他滨(Aoshima， M.，等人，Cancer Res 36, 27260976)):、 n 、 二' ， 、 、 j人恶性肿瘤。核苷例如l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷，Ara-C)、氟 达拉滨和克拉屈滨在白血病的治疗中发挥重要的作用，而吉西他滨在许多类 型的实体瘤的治疗中广泛使用。这些化合物以相似的方式代谢为内源性核苷 和核苷酸。活性代谢物干扰核芬和核芬酸的从头合成和/或在整合入DNA链 后抑制DNA链的延长，其用作链终止剂。此外，整合入DNA链的核芬抗 代谢药诱导链断裂，链断裂最终可导致诱导凋亡。核苷抗代谢药耙向一种或多种特异的酶(Galmarini等人，Nuceoside anlogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol. 2002 Jul; 3(7》 415-24; Review)。核苷抗代谢药之间对于靶酶的抑制作用模式可能不同，所 述核苦抗代谢药具有相同的核香碱基，例如阿糖胞苦和吉西他滨。尽管两种 核苷均被脱氧胞芬激酶磷酸化，并且均为胞苷脱氨酶的良好底物，但只有吉 西他滨表现出对抗实体瘤的抗肿瘤活性。这表明这些核香抗代谢药的药理活 性不同，这可反映出对靶向分子的不同的作用模式。已经表明dCK缺乏与多种细胞和动物模型中的阿糖胞苷抵抗相关(Galmarini等人，In vivo mechanisms of resistance to cytarabine in acute myeloid leukaemia, Br J Haematol. 2002 Jun; 117(4): 860-8)。在阿糖胞香治疗 的AML患者中的dCK基因的表达改变或此酶活性的显著降低也与临床结果 相关。这些数据与下述概念是一致的，所述概念为通过dCK的阿糖胞苷细 胞内磷酸化对于细胞模型和患者中的细胞毒性是重要的。已表明在母细胞质 膜中hENTl的缺乏也为对阿糖胞苷的细胞抵抗的机制。其他作者表明对阿 糖胞苷的药物抵抗机制与阿糖胞苷分解代谢酶如CDA水平的增高相关。EP 536936 (Sankyo有限公司)公开了多种l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 (l-(3-D-arabinofiiranosylcytosine)的2'-氰基-2'-脱氧-衍生物，其已经表现出有 价值的抗肿瘤活性。在EP 536936中公开的一个具体化合物为2'-氰基-2'-脱 氧-N、棕榈酰基-l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧咬(下文称作CYC682),该化合 物现在正在被进一步研究。CYC682,也称为l-(2-C-氰基-2-二氧基-(3-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N、棕 榈酰基月包嗜口定(l-(2-C-cyano-2-dioxy画p-D-arabino画pentoftiranosyl)-N4-palmitoyl cytosine)， (Hanaoka, K.,等人，Owcer， 1999:82:226-236; DonehowerR, 等人，/Voc爿w Soc C7/ (9co/, 2000: abstract 764; Burch, PA，等人，Prac爿w 5bc C7/ (9co/, 2001: abstract 364)，其为口服给药的核芬CNDAC， l-(2-C陽 氰基-2-脱氧-P-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-胞嘧啶的新的2，-脱氧胞香抗代谢前 药。相对于其它核苷代谢产物(例如吉西他滨)，CYC682具有独特的作用方 式，即它具有自发的DNA链断裂作用，从而导致在多种细胞系、异种移植和 转移性癌症模型中的强效的抗肿瘤活性(Hanaoka等人，1999; Kaneko等人,<formula>formula see original document page 8</formula>1997; Wu等人，2003)。基于对实体肿瘤的临床前数据，考虑到CYC682的口服生物利用度和其 对于吉西他滨(重要的上市核苷类似物)和5-FU (广泛使用的抗代谢药物)的改 善的活性，CYC682已经成为众多研究的焦点。近年来，研究人员报导在结 肠癌模型中，CYC682表现出很强的抗癌活性。在相同模型中，在提高存活 率和防止结肠癌扩散转移至肝的方面中，发现CYC682优于吉西他滨或5-FU (Wu M,等人，Cacw A^ye^r/z， 2003: 63: 2477-2482)。至今，来自患有多种癌 症的病人的I期数据表明CYC682在人中具有良好的耐受性，且骨髓抑制为剂 量限制性毒性。为了优化治疗方案，本领域中活性药物试剂常组合给药。例如，WO 2005/053699 (Cyclacel Limited)中公开了包含CKD抑制剂和l-(2-C-氰基-2-二氧-卩-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N-棕榈酰基胞嘧咬，或其代谢产物的组合， 以及它们在治疗增殖性疾病中的用途。本专利技术寻求提供已知药物试剂的新组合，其特别适用于治疗增殖性疾 病，特别是癌症。更具体地，本专利技术涉及组合，所述组合包括2'-氰基-2'-脱 氧-N^棕榈酰基-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嗜啶，或其代谢产物，和典型的细 胞毒性药物。
技术实现思路
本专利技术的第一方面涉及组合(combination)，其包含2'-氰基-2'-脱氧-N、 棕榈酰基-l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代谢产物，或其可药用盐， 和细胞毒性药物，其中所述细胞毒性药物选自(a)长春花生物碱；(b)紫杉烷； (c)胞嘧啶类似物；(d)蒽环类抗生素；和(e)铂类抗肿瘤剂。虽然2'-氰基-2'-脱氧-N^棕榈酰基-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶和上述 细胞毒性药物是本领域公认的单个治疗剂，但是并没有建议本专利技术所述的特 定组合对于治疗癌症特别有效。第二方面涉及药物组合物，其包含本专利技术的组合和可药用载体、稀释剂 或赋形剂。第三方面涉及本专利技术的组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。第四方面涉及药物制品(pharma本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合，其包含２′－氰基－２′－脱氧－Ｎ↑［４］－棕榈酰基－１－β－Ｄ－阿拉伯呋喃糖基－胞嘧啶，或其代谢产物，或其可药用盐，和细胞毒性药物，其中所述细胞毒性药物选自：（ａ）长春花生物碱；（ｂ）紫杉烷；（ｃ）胞嘧啶类似物；（ｄ）蒽环类抗生素；和（ｅ）铂类抗肿瘤剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-11-11 0523041.21.组合，其包含2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代谢产物，或其可药用盐，和细胞毒性药物，其中所述细胞毒性药物选自(a)长春花生物碱；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶类似物；(d)蒽环类抗生素；和(e)铂类抗肿瘤剂。2. 根据权利要求1的组合，其中所述长春花生物碱选自长春碱、长春新 碱、长春地辛和长春瑞滨。3. 根据权利要求1或权利要求2的组合，其中所述长春花生物碱为长春 瑞滨。4. 根据权利要求1的组合，其中所述紫杉烷选自多西他赛和紫杉醇。5. 根据权利要求l的组合，其中所述紫杉烷为多西他赛。6. 根据权利要求1的组合，其中所述胞嘧啶类似物选自吉西他滨和阿糖 胞苷。7. 根据权利要求l的组合，其中所述胞嘧啶类似物为吉西他滨。8. 根据权利要求1的组合，其中所述蒽环类抗生素选自多柔比星、柔红 霉素、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌。9. 根据权利要求1的组合，其中所述蒽环类抗生素为多柔比星。10. 根据权利要求1的组合，其中所述铂类抗肺瘤剂选自顺铂、奥沙利 铂和卡铂。11. 根据权利要求1的组合，其中所述铂类抗肿瘤剂为顺铂。12. 根据权利要求l的组合，其中所述铂类抗肺瘤剂为奥沙利铂。13. 根据上述权利要求中任一项的组合，其中所述代谢产物为l-(2-C-氰基-2-脱氧-(3-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-胞嘧啶。14. 药物组合物，其包含上述权利要求中任一项的组合和可药用载体、 稀释剂或赋形剂。15. 权利要求1-14中任一项的组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物 中的用途。16. 药物制品，其包含(i)2'-氰基-2'-脱氧-N、棕榈酰基-l-l3-D-阿拉伯呋喃 糖基-胞嘧啶，或其代谢产物，或其可药用盐，和(ii)细胞毒性药物，其中所 述细胞毒性药物选自(a)长春花生物碱；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶类似物；(d) 蒽环类抗生素；和(e)铂类抗肿瘤剂，作为在治疗中同时、依次或分别使用的 组合制剂。17. 根据权利要求16的药物制品，其中所述2'-氰基-2'-脱氧-N、棕榈酰 基-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代谢产物，和细胞毒性药物为同时 给药。18. 根据权利要求16的药物制品，其中所述2'-氰基-2'-脱氧-N-棕榈酰 基-l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代谢产物，和细胞毒性药物为依次 或分别给药。19. 根据权利要求18的药物制品，其中在给药2'-氰基-2'-脱氧-N气棕榈 酰基-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嗜啶，或其代谢产物之前，依次或分别给药 细胞毒性药物。20. 根据权利要求18的药物制品，其中在给药细胞毒性药物之前，依次 或分别给药2'-氰基-2'-脱氧-N、棕榈酰基-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或 其代谢产物。21. 根据权利要求14-20中任一项的药物制品，其中所述长春花生物碱 选自长春》威、长春新-威、长春地辛和长春瑞滨。22. 根据权利要求14-21中任一项的药物制品，其中所述长春花生物碱 为长春瑞滨。23. 根据权利要求14-20中任一项的药物制品，其中所述紫杉烷选自多 西他赛和紫杉醇。24. 根据权利要求14-20中任一项的药物制品，其中所述紫杉烷为多西 他赛。25. 根据权利要求14-20中任一项的药物制品，其中所述胞嘧啶类似物 选自吉西他滨和阿糖胞苷。26. 根据权利要求14-20中任一项的药物制品，其中所述胞嘧啶类似物 为吉西他滨。27. 根据权利要求14-20中任一项的药物制品，其中所述蒽环类抗生素 选自多柔比星、柔红霉素、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌。28. 根据权利要求14-20中任一项的药物制品，其中所述蒽环类抗生素 为多柔比星。29. 根据权利要求14-20中任一项的药物制品，其中所述铂类抗胂瘤剂 选自顺铂、奥沙利铂和卡铂。30. 根据权利要求14-20中任一项的药物制品，其中所述铂类抗肿瘤剂 为顺柏。31. 根据权利要求14-20中任一项的药物制品，其中所述铂类抗肿瘤剂 为奥沙利铂。32. 根据权利要求14-31中任一项的药物制品，其中所述代谢产物为 1 -(2-0氰基-2-脱氧-卩-0-阿拉伯-呋喃戊糖基)-胞嘧咬。33. 权利要求14-32中任一项的药物制品，其为包含可药用载体、稀释 剂或赋形剂的药物组合物形式。34. 根据权利要求14-33中任一项的药物制品，其用于治疗增殖性疾病。35. 根据权利要求34的药物制品，其中所述增殖性疾病为癌症。36. —种治疗增殖性疾病的方法，所述方法包含同时、依次或分别给药 2'-氰基-2'-脱氧-N气棕榈酰基-1-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代谢产物， 或其可药用盐，和细胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：西蒙格林，伊恩弗莱明，埃里克雷蒙德，
申请(专利权)人：西克拉塞尔有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]