本发明专利技术旨在开发一类种新的具有良好抗肿瘤活性的DNA插入试剂。合成了环金属化的单核钌(II)配合物，这个配合物结构稳定，水溶性比目前常见的有机小分子试剂好，并表现出良好的DNA转录抑制活性，细胞毒性测试表明该环金属化钌(II)配合物对11种人体不同组织部位的癌细胞有着明显的生长抑制作用，抑制活性明显优于顺铂。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术旨在开发一类种新的具有良好抗肿瘤活性的DNA插入试剂。合成了环金属化的单核钌(II)配合物，这个配合物结构稳定，水溶性比目前常见的有机小分子试剂好，并表现出良好的DNA转录抑制活性，细胞毒性测试表明该环金属化钌(II)配合物对11种人体不同组织部位的癌细胞有着明显的生长抑制作用，抑制活性明显优于顺铂。【专利说明】一种环金属化钌配合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及DNA插入试剂和抗癌药物领域，具体涉及一种新的环金属化钌多吡啶配合物的制备方法和应用。
技术介绍
全世界每年约有760万人死于癌症，占总死亡人数的13%，每年全球被确诊癌症患者达1270万，我国每年约有150万死于癌症，且呈每年逐步上升趋势。肿瘤治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗三个方面。化学治疗，即用化学合成药物治疗疾病的方法。化疗是目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一，化疗是指应用药物治疗癌症，这些特殊的药物可杀灭肿瘤细胞，目前已超过50种化疗药物，这些抗肿瘤药物多为核苷类，有较强的毒副作用，且长期使用容易使肿瘤细胞产生抗药性。与有机化合物相比，金属配合物分子结构具有更好的可塑性，容易在配体上引入其它分子活性基团，可以针对不同的底物结合环境进行相应的结构修饰；而且金属配合物相对比较稳定，容易在体内环境产生药效。顺钼(Pt(NH3)2Cl2),全名顺式二氨基二氯络钼，是癌症治疗的常用的金属类化学药物，具有抗癌谱广、疗效确切等特点，临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效(Chem.Rev., 1999, 99:2467)0自1978年FDA批准顺钼治疗睾丸癌和膀胱癌后，钼类抗癌药物得到了广泛的开发研究，卡钼、奈达钼、乐钼、奥沙利钼(Nat.Rev.Cancer, 2007, 7，73)先后面世，为癌症治疗带来极大的福音。但是，随着研究的深入，人们发现钼类抗癌药物在使用过程中细胞会逐渐积累耐药性，降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，进而使得药物失效。目前关于肿瘤细胞耐药性的研究已经取得很大的进展，钼系金属特别是钌抗肿瘤药物的研发获得了人们的广泛关注。国际上普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗肿瘤药物之一(Coord.Chem.Rev.，2002，232，69)。钌配合物与顺钼有不同的抗肿瘤谱，是由于它与顺钼有不同的作用机制，可以克服钼类药物的细胞耐药性难题。钌的配合物相比钼类抗肿瘤药物还具有高选择性、低毒副性的特点，且容易吸收并在体内很快排泄。金属钌的系列配合物中，有两个已经进入了临床试验阶段=NAM1-A由Alessio等在1994年最先合成，他们发现这类配合物虽然在体外实验中不显活性，但是对鼠类的转移瘤却有很明显的抑制作用。KP1019对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体的KP1019于2006年完成了一期临床实验，它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，能抑制一些顺钼不起作用的肿瘤的生长，而且在体内和体外实验中，都没有产生耐药性，也没有很严重的副作用。 我们课题组在以核酸为靶点的插入型Ru(II)金属配合物方面积累了丰富的经验，也发现了众多有效的DNA插入型钌配合物。(Chem.Biodiv.,2008，5:1962;Chem.Commun.,2012,48, 10781)，近两年来我们又陆续发现了一些较强细胞毒性的Ru (II)金属配合物(Eur.J.Med.Chem.2011,46, 1056 ;J.Biol.1norg.Chem.2012, 17, 81) ? 本专利介绍一种具有很强肿瘤细胞毒性的DNA插入型环金属化钌配合物，对于研究高效的钌抗肿瘤药物有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于以下几项:提供一种新的环金属化钌配合物，以及其制备方法和应用。本专利技术通过以下技术方案实现上述目的:专利技术提供了一种环金属化的钌多吡啶配合物，其特征在于结构式如式I所示:【权利要求】1.一种环金属化的钌多吡啶配合物，其特征在于结构式如式I所示: 2.权利要求1所述环金属化钌配合物的制备方法，其特征在于:由环己二烯和RuCl3.3H20先反应制得前体反应物 2，再由前体反应物2分别与配体2，2’-联吡啶、2-苯基吡啶、二吡啶并吩嗪反应制得；所述的前体反应物2、环己二烯，2，2’ -联吡唆、2-苯基吡唆、二吡啶并吩嗪的结构式分别为: 3.如权利要求2所述的多吡啶钌配合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤:S1.将环己二烯和RuCl3.3H20在乙醇中加热回流获得2 ；S2.将所述的 2与2，2’-联吡啶在甲醇中回流反应获得Cl ；S3.将上述获得的C1先后和2-苯基吡唆，二吡啶并吩嗪在N，N' -二甲基甲酰胺溶液中回流反应，加入饱和NaClO4水溶液，析出紫黑色固体。4.如权利要求3所述的多吡啶钌配合物的制备方法，其特征在于:所述的固体进一步干燥获得粗产品，再经氧化铝柱分离提纯，干燥后得到目标产物。5.如权利要求3所述的钌配合物的制备方法，其特征在于:S1所述的回流反应时间为10~12小时；反应温度为80~85°C。6.如权利要求3所述的多吡啶钌配合物的制备方法，其特征在于:S2所述的回流反应时间为3~4小时；反应温度为65~70°C。7.如权利要求3所述的多吡啶钌配合物的制备方法，其特征在于:S3所述的回流反应时间为4~5小时；反应温度为13(Tl40°C。8.权利要求1所述环金属化钌配合物在制备DNA插入试剂或抗癌药物方面的应用。9.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述的抗癌药物为抗实体瘤癌症。10.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述的抗癌药物对卵巢癌细胞，肝癌细胞，肺癌细胞，人前列腺癌细胞和人乳腺癌细胞均具有杀伤作用。【文档编号】C07F15/00GK103509059SQ201210593876【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年12月31日 优先权日:2012年12月31日 【专利技术者】巢晖, 黄怀义, 张平玉, 计亮年 申请人:中山大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种环金属化的钌多吡啶配合物，其特征在于结构式如式Ⅰ所示：。dest_path_image001.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：巢晖，黄怀义，张平玉，计亮年，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：
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