一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种光学活性2‑甲基脯氨酸的制备方法。本发明专利技术以5‑羟基‑2‑戊酮(式1)为起始原料，先与氰化试剂缩合然后水解得到2‑氨基‑5‑羟基‑2‑甲基戊酸(式2)，2‑氨基‑5‑羟基‑2‑甲基戊酸(式2)与拆分剂成盐析出进一步调pH析出光学活性的2‑氨基‑5‑羟基‑2‑甲基戊酸(式4)；式4经氨基保护剂保护后得到式5，式5经氯化试剂氯化同时脱掉氨基保护基团得到式6化合物，然后一锅法环合得到光学活性2‑甲基脯氨酸(式7)。该制备方法的综合收率高、成本低、反应条件温和、易于放大生产。

A preparation method of optically active 2-methylproline

【技术实现步骤摘要】
一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法。
技术介绍
维利帕尼(Veliparib，ABT-888)，是由Abbott公司研发的一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。维利帕尼结构式如下所示。2-甲基吡咯烷-2-羧酸是维利帕尼合成过程中的关键中间体，现有技术公开了三种合成路线，具体如下：第一种合成路线：消旋体拆分非专利文献1(JournalofPolymerScience，1977，15，1413-1421)将外消旋N-(苄基氧基羰基)-2-甲基脯氨酸在丙酮中与奎宁成盐析出，多次重复结晶然后用氨水脱盐得到N-(苄基氧基羰基)-2-甲基-L-脯氨酸；专利文献1(CN103702981A)在此基础上做了改进，以外消旋的2-甲基脯氨酸衍生物为原料，与光学活性1-芳基乙基胺衍生物成盐，使该盐从溶剂中以固体形式析出，得到光学活性2-甲基脯氨酸衍生物。第二种合成路线：以手性脯氨酸为原料，烷基化反应引入手性甲基非专利文献2(Org,synth.,1995,72,62)及非专利文献3(Synlett,1999,33)以环状化合物手性脯氨酸为原料，用氯醛或新戊醛保护氨基酸，然后在强碱作用下与碘甲烷进行烷基化反应，进一步水解得到目标产物。上述方法需要控制在-78℃的极低的温度下使用LDA等昂贵的碱，难放大生产且异构体的纯度难以控制。第三种合成路线：先构造手性链状烷烃前体，再关环专利文献2(CN101155797A)和非专利文献4(J.Am.Chem.soc.,2006,128,15394)以光学活性的丙氨酸酯为原料，先与1-溴-3-氯丙烷反应，进一步进行Boc化，最后在-60℃下用LDA、KHMDS或LTMP等强碱试剂关环得到目标产物。该合成路线需要价格昂贵的LDA、KHMDS或LTMP等碱；专利文献3(JP2005082572A)报道以研磨的氢氧化钾为碱于温度20℃下关环得到目标产物，但研磨氢氧化钾及大量的溶剂使用不适宜于工业化生产。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，该制备方法以5-羟基-2-戊酮(式1)为起始原料，先与氰化试剂缩合然后水解得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)，2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)与拆分剂成盐析出进一步调pH析出光学活性的2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式4)；式4经氨基保护剂保护后得到式5，式5经氯化试剂氯化同时脱掉氨基保护基团得到式6，然后一锅法环合得到光学活性2-甲基脯氨酸(式7)。该制备方法的综合收率高、成本低、反应条件温和、易于放大生产。本专利技术的技术方案是：一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)5-羟基-2-戊酮(式1)与氰化试剂及氨类缓冲盐在溶剂中反应生成α-氨基腈，进一步水解得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)；2)2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)与拆分剂(R1)在溶剂中成盐析出得到光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐(式3)；3)式3所示化合物进一步解离脱R1盐，得到光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式4)；4)光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式4)经氨基保护剂保护得到式5所示化合物；5)式5经氯化试剂氯化并同时脱掉氨基的保护基团得到式6，式6经一锅法环合得到光学活性2-甲基脯氨酸(式7)。合成路线如下所示。其中R2为甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基等氨基甲酸酯型保护基；优选叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基。所述步骤1)的反应可参照strecker反应进行；具体的氰化试剂选自KCN、NaCN、CuCN，优选KCN；氨类缓冲盐选自(NH4)2CO3、NH4Cl；水解反应可以是无机酸水解，也可以是无机碱水解，所述溶剂为水和醇类溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇)的混合溶剂。所述步骤2)中的拆分剂R1选自D-酒石酸、L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸及其衍生物；所述步骤2)中溶剂选自：水、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙酮、乙腈、二氧六环、四氢呋喃；这些溶剂可以单独使用，也可以将2种及以上混合使用，其混合比例没有特别限制；优选使用乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮。所述步骤2)中使式2与R1成盐析出的方式为升温溶解然后降温析出；所述温度无明确限制，可以依照R1的种类和使用的溶剂种类适宜调整；优选以升温至能够将原料全部溶解然后降温至能够将产品析出为宜。所述步骤3)中解离脱R1盐的方式是溶于水和有机溶剂中，然后调节pH将式4化合物萃取至有机溶剂中，减压浓缩掉有机溶剂得到式4；也可以不浓缩直接用于下一步反应；萃取用的有机溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、均三甲苯等溶剂；优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯。所述步骤4)中的氨基保护剂选自二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二异丙酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯等常用烷氧羰基类氨基保护剂。所述步骤5)中的氯化试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯，优选氯化亚砜。所述步骤5)中的一锅法指式6不经分离，直接在反应体系添加缚酸剂使原料环合得到式7。所述步骤5)采用的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠等常用无机碱；三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、二甲基苯胺等常用有机碱；优选三乙胺；所述步骤5)采用的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环等，优选乙腈。具体包括以下步骤：1)将5-羟基-2-戊酮、氨类缓冲盐加入到水和乙醇的混合溶剂中，加入氰化试剂，升温至50～65℃反应完全；然后进行酸水解或者碱水解至反应完全；经后处理(料液调pH中性后，萃取、洗涤、减压浓缩)得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸；2)将2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸和拆分剂R1加入到溶剂中，升温至全部溶解并成盐，然后降温使产物析出，经后处理(过滤、洗涤、干燥)得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐；3)将2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐，溶于水和有机溶剂的混合溶剂中，调节pH至6.8～7.8，使产物进入有机相；经后处理(有机相经洗涤、干燥后，重结晶)得到式4所示的化合物；4)式4所示的化合物，加入氨基保护剂和碱进行反应；反应完全经后处理得到式5所示化合物；5)将式5所示化合物加到溶剂中，加入氯化试剂，升温至氯化反应完全且氨基的保护基已完全脱除本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：/n1)5-羟基-2-戊酮与氰化试剂及氨类缓冲盐在溶剂中反应生成α-氨基腈，进一步水解得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸；/n2)2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸与拆分剂R

【技术特征摘要】
1.一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)5-羟基-2-戊酮与氰化试剂及氨类缓冲盐在溶剂中反应生成α-氨基腈，进一步水解得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸；
2)2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸与拆分剂R1在溶剂中成盐析出得到光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐；
3)2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐进一步解离脱R1盐，得到光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸；
4)光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸经氨基保护剂保护得到式5所示化合物；
5)式5所示化合物经氯化试剂氯化并同时脱掉氨基的保护基团，然后经一锅法环合得到光学活性2-甲基脯氨酸；
所述R1选自D-酒石酸、L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸及其衍生物；
式5所示化合物为或者其中R2为甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基或者对硝基苄基氧基羰基。


2.如权利要求1所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，
所述步骤1)的氰化试剂选自KCN、NaCN或者CuCN；氨类缓冲盐选自(NH4)2CO3或者NH4Cl；水解反应为无机酸水解或者无机碱水解，所述溶剂为水和醇类溶剂的混合溶剂。


3.如权利要求1所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，
所述步骤2)成盐析出为：升温至能够将原料2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸与拆分剂R1全部溶解，然后降温至能够将光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐析出，所述溶剂选自：水、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙酮、乙腈、二氧六环、四氢呋喃中的一种或者两种以上的混合溶剂。


4.如权利要求1所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，所述步骤3)中解离脱R1盐为：将光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐溶于水和有机溶剂中，然后调节pH将光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸萃取至有机溶剂中；萃取用的有机溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯或者均三甲苯。


5.如权利要求1所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，所述步骤4)中的氨基保护剂选自二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙崇国，郭建军，张晓君，王金兵，
申请(专利权)人：山东四环药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37