一种（3R,4S）-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术实施例公开了一种(3R,4S)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸类化合物的制备方法及其应用，涉及药物合成技术领域。本发明专利技术以甘氨酸乙酯为原料，依次经氨基加保护基、闭环、取代、偶联、催化加氢、水解和脱保护基合成得到(3R,4S)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸。该反应合成的目标产物具有较高的产率和手性纯度，同时还具有原料简单易得，合成路线简单，反应条件温和，分离纯化操作简单，合成成本低的优点。

Preparation and application of a (3R, 4S) - 4-ethylpyrrolidine-3-carboxylic acid compound

【技术实现步骤摘要】
一种(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用
本专利技术实施例涉及药物合成
，具体涉及一种(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用。
技术介绍
乌帕替尼(Upadacitinib)是艾伯维公司研发的每日口服一次的JAK1选择性抑制剂，2019年8月被FDA批准上市，用于治疗类风湿关节炎。JAK激酶(Januskinase)，是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去，包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2四个成员，在细胞因子受体超家族成员的信号转导中发挥重要作用。JAK在免疫介导的疾病病理生理过程中发挥重要作用，可以用于治疗一些自身免疫性疾病如治疗特应性皮炎、风湿性关节炎，银屑病、溃疡性结肠炎等。其中(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸是制备乌帕替尼的关键手性原料，其化学结构如式(Ⅰ)所示。目前制备(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸主要有以下合成方法：1.专利US20110311474A1以2-戊炔酸乙酯为起始物料，经过linder还原、合环、手性拆分和催化反应得到目标化合物。合成路线如式(Ⅱ)所示，起始物料昂贵，且用到剧毒品N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺进行合环反应，另外，需要利用手性拆分方式得到目标化合物，导致整条路线收率较低，原子利用率低，成本高昂。2.专利WO2019016745A1以2-戊炔酸乙酯为起始物料，经水解、缩合、还原、合环、水解和还原反应得到目标化合物。合成路线如式(Ⅲ)所示，此路线同样起始物料价格昂贵，且用到剧毒品N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺进行合环，另外利用手型辅剂的方式进行手性专一化合物的合成，但文献并未报道产物的手性纯度。3.专利WO2019016745A1以丙二酸二乙酯为起始物料，经过缩合、micheal加成、还原-合环、取代、拆分、催化氢化得到目标化合物，合成路线如式(Ⅳ)所示，该路线较长，且用到手性拆分，收率较低，导致产品价格昂贵，原子利用率低。4.专利WO2017066775A1以N-CBZ-甘氨酸乙酯为起始物料，经迈克尔加成-缩合、酯化、金属偶联、手性还原和水解反应，得到目标化合物。合成路线如式(Ⅴ)所示，该路线使用强腐蚀性试剂三氟甲磺酸酐，环境不友好，且使用高毒易自燃腐蚀性液体三乙基硼酸，不易操作。且作为医药中间体，三氟甲磺酸酐的使用，引入了磺酸酯潜在基因毒性杂质。
技术实现思路
为此，本专利技术实施例提供一种(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用，以解决现有合成方法中存在的需要使用剧毒品或强腐蚀性试剂，采用手性拆分而收率较低，以及成本高昂等的问题。为了实现上述目的，本专利技术实施例提供如下技术方案：根据本专利技术实施例的第一方面，本专利技术实施例提供了一种(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，合成路线如下：其中，R1为Bn、COOEt、COOMe、COOn-Pr、COOi-Pr、COOn-Bu或Boc；R2为碘、溴或氯。作为优选，R2为溴或氯。具体地，包括以下步骤：1)以甘氨酸乙酯、卤代试剂、三乙胺为原料，经亲核取代反应制得化合物1；2)以化合物1、丙烯酸乙酯、叔丁醇锂为原料，经闭环反应制得化合物2；3)以化合物2为原料，经亲核取代反应制得化合物3；4)以化合物3、乙烯硼酐吡啶络合物、醋酸钯、碳酸钾为原料，在氮气保护下，经偶联反应制得化合物4；5)以化合物4、三乙胺、二乙酸根[(S)-(-)-5,5′-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并二噁茂]钌(II)为原料，经催化氢化反应制得化合物5；6)以化合物5为原料，经水解和脱保护反应，制得目标化合物6，即(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。其中，步骤1)中，所述卤代试剂包括包括溴甲苯、氯甲苯、氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸叔丁酯。步骤2)中，反应温度为-5～30℃。步骤4)中，反应温度为80～120℃，反应时间6～10h。步骤5)中，反应温度60～80℃，反应时间3～8h。步骤6)中，当R1为Bn时，通过Pd/C、H2的反应体系，即可脱苄基保护基；当R1为COOEt、COOMe、COOn-Pr、COOi-Pr、COOn-Bu或Boc时，在碱性条件下即可完成水解和脱保护反应。进一步地，所述方法包括以下步骤：1)称取甘氨酸乙酯溶于二氯甲烷，降至0℃，依次滴加三乙胺和氯甲酸甲酯，加毕升至室温，继续反应3～6h，加入稀盐酸，分液，有机相依次用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物1；2)称取化合物1溶于四氢呋喃，加入丙烯酸乙酯，降至0℃，分批加入叔丁醇锂，加毕升至室温，继续反应1～4h，用醋酸调pH为中性，减压蒸除溶剂，异丙醚萃取，干燥，浓缩，用异丙醚-正己烷重结晶分离得到化合物2；3)称取三苯基膦溶于甲苯，降至0℃，依次缓慢滴加液溴的甲苯溶液、以及三乙胺和化合物2的甲苯溶液，加毕升至室温，继续反应4～8h，用亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，萃取，干燥有机层，减压蒸除溶剂，得到化合物3；4)称取化合物3、乙烯硼酐吡啶络合物、醋酸钯和碳酸钾，在氮气保护下溶于二氧六环，升温至100℃，反应8～10h，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，依次用食盐水、水洗涤，干燥，减压蒸馏，得到化合物4；5)称取化合物4、三乙胺和二乙酸根[(S)-(-)-5,5′-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并二噁茂]钌(II)溶于甲醇，向反应釜中加入氢气，升温至66℃，反应4～6h，降至室温，过滤，浓缩得到化合物5；6)称取化合物5溶于氢氧化钠溶液，室温搅拌0.5～3h，用稀盐酸调pH至2～4，加入乙酸乙酯萃取，取有机层干燥，过滤，减压浓缩，得到目标化合物6，即(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。根据本专利技术实施例的第二方面，本专利技术实施例提供了由上述方法制得的(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物在制备具有(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸结构的药物中的应用。本专利技术实施例具有如下优点：本专利技术以甘氨酸乙酯为原料，依次经氨基加保护基、闭环、取代、偶联、催化加氢、水解和脱保护基合成得到(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。该反应合成的目标产物具有较高的产率和手性纯度，同时还具有原料简单易得，合成路线简单，反应条件温和，分离纯化操作简单，合成成本低的优点。具体实施方式以下由特定的具体实施例说明本专利技术的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：



其中，R1为Bn、COOEt、COOMe、COOn-Pr、COOi-Pr、COOn-Bu或Boc；
R2为碘、溴或氯。


2.根据权利要求1所述的(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，R2为溴或氯。


3.根据权利要求1所述的(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以甘氨酸乙酯、卤代试剂、三乙胺为原料，经亲核取代反应制得化合物1；
2)以化合物1、丙烯酸乙酯、叔丁醇锂为原料，经闭环反应制得化合物2；
3)以化合物2为原料，经亲核取代反应制得化合物3；
4)以化合物3、乙烯硼酐吡啶络合物、醋酸钯、碳酸钾为原料，在氮气保护下，经偶联反应制得化合物4；
5)以化合物4、三乙胺、二乙酸根[(S)-(-)-5,5′-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并二噁茂]钌(II)为原料，经催化氢化反应制得化合物5；
6)以化合物5为原料，经水解和脱保护反应，制得目标化合物6，即(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。


4.根据权利要求3所述的(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂包括溴甲苯、氯甲苯、氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸叔丁酯。


5.根据权利要求3所述的(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应温度为-5～30℃。


6.根据权利要求3所述的(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，步骤4)中，反应温度为80～120℃，反应时间6～10h。

【专利技术属性】
技术研发人员：张同波，刘艳玲，张旭，
申请(专利权)人：北京海美桐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11