【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，具体涉及一种制备前列腺素e1中间体的方法。
技术介绍
1、前列腺素e1(prostaglandin e1；pge1)，亦称前列地尔(alprostadil)是一种前列腺素，常用于治愈勃起障碍、进行血管舒张等。如下式(i)所示结构的化合物m-4为前列腺素e1的关键中间体。
2、
3、在已知的多种合成前列腺素e1的方法中，涉及式(i)所示前列腺素e1中间体的合成方法通常会用到三甲基氯硅烷作为前体物质m-1的反应原料。而在以m-1为原料制备前体物质m-2单酯的过程中，通常会使用磷酸盐缓冲液为溶剂，反应过程中滴加2n氢氧化钠溶液使反应体系保持ph＝7左右。在这些方法中，三甲基氯硅烷成本较高，且反应体系中杂质较多；使用磷酸盐缓冲液为溶剂，反应过程中滴加碱液，存在操作不便，反应液粘稠，后处理过程繁琐，容易造成产品损耗等问题。
4、有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种制备前列腺素e1中间体m-4的方法，具体如下：
2、本专利技术提供了一种制备前列腺素e1中间体m-4的方法，包括如下步骤：
3、s1、将辛二酸、二氯亚砜和甲醇反应，得到化合物m-1；
4、s2、将所述化合物m-1在(c1-c4)oh/水溶剂体系中进行单水解反应，得到化合物m-2；
5、s3、将所述化合物m-2与氯乙酰氯反应，得到化合物m-3；
6、s4、将所述化合
7、其中，所述化合物m-1的结构式为：
8、
9、所述化合物m-2的结构式为：
10、
11、所述化合物m-3的结构式为：
12、
13、所述化合物m-4的结构式为：
14、
15、本专利技术提供的方法在m-1的制备过程中，使用二氯亚砜代替惯常方法中使用的三甲基氯硅烷，与辛二酸反应制备m-1。
16、优选地，辛二酸与二氯亚砜在甲醇体系中反应。
17、优选地，辛二酸与二氯亚砜在dmf作用下反应。
18、优选地，辛二酸与二氯亚砜的反应温度为50-60℃；反应时间为10-20h。
19、优选地，辛二酸与二氯亚砜的摩尔比为(9-11):1，更优选为10:1。
20、本专利技术使用二氯亚砜代替惯常方法中使用的三甲基氯硅烷与辛二酸反应，不仅能有效降低原料成本，还有助于减少反应体系内杂质，进而更好地实现反应产物的直接投料(无需纯化)，操作更简便。
21、在本专利技术提供的更为具体的优选实施方式中，m-1的合成步骤如下：向反应瓶中加入600g(3.44mol)辛二酸，2.4l甲醇，搅拌，再加入41g(0.34mol)二氯亚砜，滴加3滴dmf，升温至50～60℃，体系逐渐澄清，保温反应15小时。减压浓缩得油状物，即m-1。上述优选方式制备得到的m-1无需纯化操作，可直接投入下一步反应。
22、进一步地，本专利技术步骤s2将所述化合物m-1在(c1-c4)oh/水溶剂体系中进行单水解反应，得到化合物m-2。
23、本专利技术所述单水解反应既可以在酸性环境下进行，也可以在碱性环境下进行。
24、优选地，在本专利技术中，化合物m-1与碳酸盐在(c1-c4)oh/水溶剂体系中进行单水解反应，其中碳酸盐用于提供弱碱性反应条件。
25、在所述(c1-c4)oh/水溶剂体系中，(c1-c4)oh和水的体积比为1:(1-8)，更优选为1:3-5，更优选为1:4。
26、优选地，在本专利技术中，所述单水解反应的ph值为8-9。
27、优选地，所述(c1-c4)oh选自甲醇、异丙醇或丁醇中的至少一种，更优选为甲醇。
28、优选地，所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的至少一种，更优选为碳酸氢钠。
29、优选地，化合物m-1与碳酸盐在猪胰脂肪酶作用下反应。
30、优选地，化合物m-1与碳酸盐的摩尔比为(0.9-1.1):1，更优选为1:1。
31、本专利技术提供的优选实施方式在将m-1制备m-2的过程中并未采用惯常的磷酸盐缓冲液，而是使用碳酸盐与m-1反应，整个过程无需特别调节反应液ph，反应液不存在粘稠现象，后处理过程简单，易过滤，收率高。
32、在本专利技术提供的更为具体的优选实施方式中，m-1与碳酸盐反应制备m-2的步骤如下：向反应瓶中加入m-1 500g(2.47mol)，甲醇500ml，水2.0l，碳酸氢钠207.9g(2.47mol)，保持反应体系温度25～30℃。在剧烈搅拌下加入猪胰脂肪酶(ppl，cas:9001-62-1，5.0g)，有气体生成。保温反应24小时。在10～20℃条件下，加入柠檬酸一水合物519.8g，使反应液ph＝3-4，加入2l二氯甲烷和20g活性炭，反应液通过硅藻土过滤，滤液分液，水相用2l二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用300ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，即m-2。上述优选方式制备得到的m-2无需纯化操作，可直接投入下一步反应。
33、进一步地，本专利技术提供的方法将化合物m-2与氯乙酰氯反应，得到化合物m-3。
34、在反应过程中，本专利技术优选使用有机碱对反应产生的酸进行中和。
35、本专利技术对所述有机碱的具体种类和来源不作特别限定，本领域常用的市售来源的有机碱均可。
36、在本专利技术提供的一种可选实施方式中，所述有机碱优选为三乙胺。
37、进一步优选地，m-2与氯乙酰氯在三乙胺及二氯甲烷体系中反应。
38、m-2与三乙胺的摩尔比优选为(0.9-1.1):1，更优选为2.3:2.32。
39、m-2与氯乙酰氯的摩尔比优选为(0.9-1.1):1，更优选为2.3:2.32。
40、在本专利技术提供的更为具体的优选实施方式中，m-3的合成方法如下：向反应瓶中加入含m-2(432g，2.3mol)的二氯甲烷(3l)溶液，搅拌条件下加入et3n(234g，2.32mol)。在氮气保护条件下，降温至-10～10℃。向反应液中滴加氯乙酰氯(261.8g，2.32mol)，30min滴加完毕。保持-10～10℃条件下反应2小时。将反应液先后用1l水、1l盐水洗涤分液，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去盐，含有m-3的滤液直接用于下一步反应。
41、进一步地，本专利技术提供的方法将化合物m-3与呋喃反应，得到化合物m-4。
42、在反应过程中，本专利技术优选使用bf3·et2o作为引发剂。
43、优选地，m-3与呋喃的摩尔比为(2.0-2.6):(3.0-4.0)，更优选为2.3:3.44。
44、优选地，m-3与bf3·et2o的摩尔比为(9-11):1，更优选为10:1。
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【技术保护点】
1.制备前列腺素E1中间体M-4的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤S2中，将所述化合物M-1与碳酸盐在(C1-C4)OH/水溶剂体系中进行单水解反应；在所述(C1-C4)OH/水溶剂体系中，(C1-C4)OH和水的体积比为1:(1-8)。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，(C1-C4)OH选自甲醇、异丙醇或丁醇中的至少一种，优选为甲醇。
4.根据权利要求2或3所述方法，其特征在于，所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的至少一种，优选为碳酸氢钠。
5.根据权利要求2-4任意一项所述方法，其特征在于，化合物M-1与碳酸盐在猪胰脂肪酶作用下反应。
6.根据权利要求2-5任意一项所述方法，其特征在于，化合物M-1与碳酸盐的摩尔比为(0.9-1.1):1。
7.根据权利要求1-6任意一项所述方法，其特征在于，步骤S1所述反应在DMF作用下进行。
8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，步骤S1的反应温度为50-60℃；反应时间为10-20h
9.根据权利要求1-8任意一项所述方法，其特征在于，步骤S1中，辛二酸与二氯亚砜的摩尔比为(9-11):1。
...【技术特征摘要】
1.制备前列腺素e1中间体m-4的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤s2中，将所述化合物m-1与碳酸盐在(c1-c4)oh/水溶剂体系中进行单水解反应；在所述(c1-c4)oh/水溶剂体系中，(c1-c4)oh和水的体积比为1:(1-8)。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，(c1-c4)oh选自甲醇、异丙醇或丁醇中的至少一种，优选为甲醇。
4.根据权利要求2或3所述方法，其特征在于，所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的至少一种，优选为碳酸氢钠。
...【专利技术属性】
技术研发人员：李清天，吴涛，金宇彪，段浩然，
申请(专利权)人：北京海美桐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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