双功能有机化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种双功能有机化合物及其制备方法和应用，该双功能有机化合物结构如式(I)：

Bifunctional organic compounds and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
双功能有机化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学
，特别涉及一种双功能有机化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)技术是利用泛素-蛋白酶体系统特异性对不需要的蛋白进行降解，从而达到治疗各种疾病的作用。蛋白降解靶向嵌合体主要包括三部分：能与靶标蛋白质结合的配体部分、能与E3泛素连接酶结合的配体部分以及将两部分有结合的中间连接结构。蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)嵌合体通过同时作用于靶标蛋白和E3泛素连接酶，将活化的泛素转移至靶标蛋白上，实现了对其选择性泛素化，最终泛素化的靶标蛋白被蛋白酶体识别并降解。该技术不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，就能特异性降解目标蛋白，以治疗一些疾病，相比用药物来抑制蛋白具有更强的效果。因为不同的靶蛋白和E3泛素化酶的生物特性千差万别，目前面世的蛋白降解靶向嵌合体并不多。开发合适的配体，并进一步开发合适的连接结构使两部分配体有机结合形成能特异性降解靶标蛋白的蛋白降解靶向嵌合体，一直是本领域技术人员面对的难题。CD147蛋白是免疫球蛋白超家族的成员之一，其高表达于各种肿瘤细胞上，参与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移、代谢、分化、抵抗凋亡等重要生物学功能，是有效的药物靶标。但至今以CD147蛋白为靶标蛋白的小分子蛋白降解靶向嵌合体还未见报道。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种能够靶向降解CD147蛋白的双功能有机化合物及其制备方法和应用，该双功能有机化合物能同时作用于靶标蛋白和E3泛素连接酶，是一种小分子蛋白降解靶向嵌合体。本专利技术的技术方案如下。本专利技术一方面提供了一种双功能有机化合物，该双功能有机化合物的结构如式(I)：R选自烯基，炔基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基中的至少一种。上述R选自未取代的碳原子数为1～20的烷基或未取代的碳原子数为1～20的烷氧基中的至少一种。进一步地，上述双功能有机化合物的结构如式(I-1)所示：n选自1～20任一整数。本专利技术地另一方面提供了上述的双功能有机化合物的制备方法，包括如下步骤：将化合物(I-a)以羧基和伯胺基与化合物(I-b)、土荆皮乙酸分别进行脱水缩合反应，得到上述的双功能有机化合物；上述化合物(I-a)与化合物(I-b)的结构如下，其中R选自烯基，炔基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基中的至少一种：HOOC-R-NH2(I-a)；进一步地，上述化合物(I-a)的结构如式(I-c)所示：n选自1～20任一整数。上述的双功能有机化合物的制备方法中，包括以下具体步骤：将上述化合物(I-a)的伯胺基进行保护反应，得到第一中间体；将上述第一中间体与上述化合物(I-b)进行脱水缩合反应，得到第二中间体；将上述第二中间体脱去保护基后与土荆皮乙酸进行脱水缩合反应，得到上述双功能有机化合物。上述的双功能有机化合物的制备方法中，保护反应在二碳酸二叔丁酯的作用下进行。上述的双功能有机化合物的制备方法中，将上述第二中间体脱去保护基的步骤是在三氟乙酸的作用下进行。上述的双功能有机化合物的制备方法中，脱水缩合反应是在碳鎓盐类缩合剂与催化剂的作用下进行。进一步地，本专利技术还提供了上述的双功能有机化合物或上述的制备方法制得的双功能有机化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。有益效果本专利技术的双功能有机化合物是一种小分子蛋白降解靶向嵌合体。通过连接基团将化合物(I-b)与土荆皮乙酸(PAB)有机连接起来，形成能同时作用于靶标蛋白和E3泛素连接酶的双功能有机化合物。其中，土荆皮乙酸部分能与CD147蛋白质特异性结合，化合物(I-b)所示结构部分能与E3泛素连接酶结合。该双功能有机化合物用于降解靶标CD147蛋白时，能形成靶蛋白-蛋白降解靶向嵌合体-E3泛素化酶三元复合物，进而将活化的泛素转移至靶标蛋白上，最终泛素化的靶标CD147蛋白被蛋白酶体识别并降解，从而能有效地抑制肿瘤细胞生长。附图说明图1为不同浓度的土荆皮乙酸对CD147的降解活性的电泳图；图2为不同浓度的双功能有机化合物1对CD147蛋白的降解活性的电泳图；图3为不同浓度的双功能有机化合物2对CD147蛋白的降解活性的电泳图；图4为不同浓度的双功能有机化合物3对CD147蛋白的降解活性的电泳图。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述，并给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本专利技术一实施方式提供了一种双功能有机化合物，该双功能有机化合物的结构如式(I)：其中，R选自烯基，炔基，取代或未取代的烷基，取代或未取代烷氧基中的至少一种。在其中一个实施例中，R选自未取代的碳原子数为1～20的烷基或未取代的碳原子数为1～20的烷氧基中的至少一种。需要说明的是，“烷基”是指饱和脂肪族烃基；“烷氧基”是指将饱和脂肪族烃基中的至少一个碳原子换成氧原子得到的化合物。且，本专利技术中，取代或未取代的具有1～20个C原子的烷基、烷氧基中的碳原子不包括取代基中的碳原子。进一步地，在其中一个实施例中，上述双功能有机化合物的结构如式(I-1)所示：其中，n选自1～20任一整数。在其中一个实施例中，n选自3～20任一整数。优选地，在其中一个实施例中，n选自3～10任一整数。优选地，在其中一个实施例中，n为7。上述双功能有机化合物是一种小分子蛋白降解靶向嵌合体；通过连接基团将化合物(I-b)与土荆皮乙酸(PAB)有机连接起来，形成能同时作用于靶标蛋白和E3泛素连接酶的双功能有机化合物。其中，土荆皮乙酸部分能与CD147蛋白质特异性结合，化合物(I-b)所示结构部分能与E3泛素连接酶结合。该双功能有机化合物用于降解靶标CD147蛋白时，能形成靶蛋白-蛋白降解靶向嵌合体-E3泛素化酶三元复合物，进而将活化的泛素转移至靶标蛋白上，最终泛素化的靶标CD147蛋白被蛋白酶体识别并降解，从而有效地抑制肿瘤细胞的生长。下面举例按照本专利技术的式(I)所示的双功能有机化合物的具体例子，但并不限定于此范围。进一步地，本专利技术的一实施方式提供了上述双功能有机化合物的制备方法，制备方法包括以下步骤：将化合物(I-a)以羧基和伯胺基与化合物(I-b)、土荆皮乙酸分别进行脱水缩合反应，得到双功能有机化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双功能有机化合物，其特征在于，所述双功能有机化合物的结构如式(I)：/n

【技术特征摘要】
1.一种双功能有机化合物，其特征在于，所述双功能有机化合物的结构如式(I)：



R选自烯基，炔基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基中的至少一种。


2.如权利要求1所述的双功能有机化合物，其特征在于，所述R选自未取代的碳原子数为1～20的烷基或未取代的碳原子数为1～20的烷氧基中的至少一种。


3.如权利要求1所述的双功能有机化合物，其特征在于，所述双功能有机化合物的结构如式(I-1)所示：



n选自1～20任一整数。


4.如权利要求1至3任一项所述的双功能有机化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物(I-a)以羧基和伯胺基与化合物(I-b)、土荆皮乙酸分别进行脱水缩合反应，得到所述的双功能有机化合物；
所述化合物(I-a)与化合物(I-b)的结构如下，其中R选自烯基，炔基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基中的至少一种：
HOOC-R-NH2
(I-a)；





5.如权利要求4所述的双功能有机化合物的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙菁，陈翔，彭聪，周哲，唱祺，胡高云，李乾斌，邓广通，王媛，李雅芸，
申请(专利权)人：中南大学湘雅医院，
类型：发明
国别省市：湖南;43