【技术实现步骤摘要】
JAK抑制剂莫美洛替尼的制备方法
本专利技术涉及医药
,具体地,涉及一种JAK抑制剂莫美洛替尼的制备方法。
技术介绍
莫美洛替尼(Momelotinib,或CYT387)是一种JAK抑制剂,具体是一种口服的ATP竞争性JAK1/2小分子激酶抑制剂,其对JAK1、JAK2的IC50值分别为11nM、18nM,其对JAK1/2的选择性约是JAK3的10倍,具有潜在的抗肿瘤活性。JAK-STAT信号通路是细胞因子活性的主要介质,在各种类型的肿瘤细胞中经常处于失调状态。莫美洛替尼与JAK1/2竞争ATP结合,从而抑制JAK1/2的激活,抑制JAK-STAT信号通路,从而诱导表达JAK1/2的肿瘤细胞凋亡,降低肿瘤细胞增殖。JAK2是BCR-ABL阴性骨髓增殖性疾病中最常见的突变基因;JAK2V617F功能获得突变涉及617位缬氨酸到苯丙氨酸的修饰。莫美洛替尼已用于研究治疗真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化(PMF)等。莫美洛替尼的结构式如式I所示:目前对于莫美洛替尼的制备方法仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此,本专利技术的一个目的在于提出一种JAK抑制剂莫美洛替尼的制备方法。本专利技术所述的制备方法,其制备路线和条件简单、温和,原料便宜易得,合成成本比较低。在本专利技术的一个方面,本专利技术提供了一种式I所示化合物莫美洛替尼的制备方法。根据本专利技术的实施例,该方法包括:< ...
【技术保护点】
1.一种式I所示化合物莫美洛替尼的制备方法,其特征在于,包括:/n(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触,以便获得式3所示化合物;/n(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触,以便获得式5所示化合物;/n(3)使式5所示化合物与所述碱接触,以便获得式6所示化合物;/n(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触,以便获得式I所示化合物莫美洛替尼,/n
【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物莫美洛替尼的制备方法,其特征在于,包括:
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触,以便获得式3所示化合物;
(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触,以便获得式5所示化合物;
(3)使式5所示化合物与所述碱接触,以便获得式6所示化合物;
(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触,以便获得式I所示化合物莫美洛替尼,
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述在步骤(1)中,包括如下步骤:化合物1、化合物2溶解在甲苯和正丙醇中,然后在室温下往反应液中依次加入2M的碳酸钠和四三苯基膦钯,反应体系在氮气保护下回流搅拌过夜,TLC检测化合物1已经反应完全,反应冷却到室温,然后加入水和乙酸乙酯,混合物悬浊液经硅藻土过滤,乙酸乙酯洗涤得到滤液,分离出水相,用乙酸乙酯萃取三遍,合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得到粗品,粗品再用柱层析纯化得到化合物3。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述在步骤(1)中,化合物1、化合物2、四三苯基膦钯的摩尔比为1:(1.6~3):(0.05~0.2),优选化合物1、化合物2、四三苯基膦钯的摩尔比为1:2:0.1;
任选地,所述在步骤(1)中,所述柱层析采用体积比为(10~30):1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂,优选柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述在步骤(2)中,包括如下步骤:化合物3、化合物4溶解在二氧六环中,然后在搅拌情况下加入对甲基苯磺酸,加完之后,反应加热回流,HPLC检测反应完全,反应冷却到室温,混合物真空浓缩,然后往里面加入乙酸乙酯和5%碳酸钠溶液,搅拌30分钟后,发现有黄色固体析出,过滤得到滤饼,用甲醇打浆纯化、过滤、真空干燥得到产品化合物5。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述在步骤(2)中,化合物3、化合物4、对甲基苯磺酸的摩尔比为1:(1.0~1.3):(1.0~1.5),优选化合物3、化合物4、对甲基苯磺酸的摩尔比为1:1.1:1.1;
任选地,所述在步骤(2)中,化合物3、化合物4、对甲基苯磺酸接触加热回流的反应时间为19~22h。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述在步骤(3)中,包括如下步骤:化合物5溶解在甲醇和四氢呋喃的混合液中,然后加入氢氧化钠、水,加热到65℃,搅拌2h,TLC检测反应完全,然后将反应冷却到室温,再真空浓缩掉溶剂,加入水,搅拌下用10%盐酸调pH值为3,此时见大量固体析出,然后过滤,得到的滤饼干燥烘干得到粗品,然后用甲醇打浆纯化得到化合物6。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,在步骤(3)中,化合物5与所述碱的摩尔比为1:(1.5~3),优选化合物5与所述碱的摩尔比为1:2;
任选地,所述在步骤(3)中,所述碱为无机碱,优选所述碱为选自氢氧化钠、或氢氧化钾的至少一种;
任选地,所述在步骤(3)中,所述甲醇和四氢呋喃的混合液中,甲醇与四氢呋喃的体积比为3:1。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述在步骤(4)中,包括如下步骤:化合物6溶解在DMF中,然后往反应液中加入三乙胺,搅拌下加入...
【专利技术属性】
技术研发人员:许勇,余艳平,范昭泽,陈龙,
申请(专利权)人:武汉九州钰民医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:湖北;42
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