一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的简便制备方法技术

本发明专利技术提供一种2‑氨基嘧啶‑5‑甲酸酯的简便制备方法。以2‑甲基丙烯酸酯为原料，依次和卤代试剂1经取代反应、与卤代试剂2经加成反应得到2,3,3‑三卤代‑2‑卤代甲基丙酸酯，所得2,3,3‑三卤代‑2‑卤代甲基丙酸酯和胍盐缩合制备2‑氨基嘧啶‑5‑甲酸酯。本发明专利技术方法所用原料廉价易得，成本低；制备方法简单，条件易于实现，操作安全性好；废水产生量少，绿色环保；目标产物收率和纯度高，适合工业化生产。

A simple method for the preparation of 2-aminopyrimidine-5-formate

【技术实现步骤摘要】
一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的简便制备方法
本专利技术涉及一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的简便制备方法，属于医药化学

技术介绍
2-氨基嘧啶-5-甲酸酯可用于制备库潘尼西(Copanlisib)，是一类重要的嘧啶衍生物，其结构式如下：目前报道的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯多以3,3-二甲氧基丙酸甲酯为起始原料，例如中国专利文献CN106103434A利用3,3-二甲氧基丙酸甲酯与甲酸甲酯进行亲核加成消除反应制备(1Z)-2-(二甲氧甲基)-3-甲氧基-3-氧丙-1-烯-1醇钠关键中间体，然后和盐酸胍反应制得2-氨基嘧啶-5-甲酸酯，收率为50％，描述为如下合成路线1。合成路线1但该合成路线1需要用到氢化钠，对反应条件和操作要求较高，操作不当容易发生冲料甚至爆炸，操作安全性差；总收率低，不利于工业化生产应用；后处理产生大量废水，不利于环保。美国专利文献US6153752A以3,3-二甲氧基-2-二甲氧基甲基-丙酸酯为原料和胍盐酸盐反应来制备2-氨基嘧啶-5-甲酸酯，收率为63％，描述为如下合成路线2。合成路线2尽管上述合成路线2一步就得到目标产物，但是所用原料3,3-二甲氧基-2-二甲氧基甲基丙酸酯价格高，不易获得，无工业化价值。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法。本专利技术方法所用原料廉价易得，成本低；制备方法简单，条件易于实现，操作安全性好；废水产生量少，绿色环保；目标产物收率和纯度高，适合工业化生产。本专利技术的技术方案如下：一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，包括步骤：(1)通过使2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1发生取代反应、与卤代试剂2发生加成反应制备2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯；(2)通过使2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯和胍盐缩合制备2-氨基嘧啶-5-甲酸酯。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1的取代反应、与卤代试剂2的加成反应均是于溶剂A中进行；所述取代反应是于取代反应催化剂1作用下进行，加成反应是于加成反应催化剂2作用下进行。优选的，所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、氯苯之一或组合；所述溶剂A的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(2.0-20.0)：1；进一步优选的，所述溶剂A的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(5.0-15.0)：1。优选的，所述取代反应催化剂1为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，取代反应催化剂1的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的0.1-5.0％；进一步优选的，所述取代反应催化剂1的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的1-3％；加成反应催化剂2为质子酸或路易斯酸，优选为氢溴酸、盐酸、三氯化铁、二氯化铁、氯化锌、氯化铜或氯化亚铜；进一步优选的，加成反应催化剂2的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的0.1-5.0％；最优选的，所述加成反应催化剂2的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的1.0-2.0％。优选的，2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1的取代反应结束后，向体系中加入取代反应催化剂1的消除剂，以消除取代反应催化剂1，避免在后续加成反应时进行取代反应；所述消除剂的质量是取代反应催化剂1质量的20-40％；所述消除剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述2-甲基丙烯酸酯为2-甲基丙烯酸甲酯、2-甲基丙烯酸乙酯、2-甲基丙烯酸异丙酯、2-甲基丙烯酸叔丁酯或2-甲基丙烯酸苄酯。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述卤代试剂1为卤素单质、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺；所述卤代试剂1和2-甲基丙烯酸酯的摩尔比为(0.5～2.5):1。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述卤代试剂2为氯气或溴素；所述卤代试剂2和2-甲基丙烯酸酯的摩尔比为(0.5～1.5):1。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述取代反应温度为30～90℃；优选的，所述取代反应温度为50-70℃。取代反应时间为2～8小时。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述加成反应温度为10～80℃；优选的，所述加成反应温度为30-60℃。加成反应时间为2～8小时。根据本专利技术优选的，步骤(2)中，2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯和胍盐的缩合反应是于溶剂B中，碱作用下进行的。优选的，所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇之一或组合；所述溶剂B的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(8.0-25.0)：1；进一步优选的，所述溶剂B的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(12.0-18.0)：1。优选的，所述碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述碱和2-甲基丙烯酸酯的摩尔比为(1.0～6.0):1。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述胍盐为硝酸胍或盐酸胍；所述胍盐和2-甲基丙烯酸酯的摩尔比为(1.0～3.0):1。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述缩合反应温度为20～100℃；优选的，所述缩合反应温度为40-80℃。缩合反应时间为2～10小时。根据本专利技术优选的，步骤(1)和步骤(2)为“一锅法”进行，中间产物不经分离。本专利技术的方法描述为以下合成路线2：合成路线2其中，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；X1、X2为Cl或Br，X1和X2相同或不同。本专利技术的技术特点和有益效果：1、本专利技术以2-甲基丙烯酸酯为原料，依次和卤代试剂1经取代反应、与卤代试剂2经加成反应得到2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯，所得2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯和胍盐缩合制备2-氨基嘧啶-5-甲酸酯。2、本专利技术方法所用原料价廉易得，成本低；工艺流程短，不需要使用氰化钠等试剂，操作简便、安全性好，条件温和、易于实现；本专利技术方法废水产生量少，绿色环保；目标产品收率和纯度高，收率可达87.5％，适于工业化生产。3、本专利技术利用烯丙基位易于经由自由基取代进行卤代反应的特性，于烯丙基位引入两个卤素原子；然后于酸催化下进行卤素加成反应得到四卤代化合物；取代和加成反应的活性高，选择性专一。此后和胍盐的嘧啶环化反应易于进行，收率高。具体实施方式以下结合实施例详细说明了本专利技术，但本专利技术不仅局限于此。实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。实施例1：2-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯的制备向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氯化碳，22.8克(0.2摩尔)2-甲基丙烯酸乙酯，0.5克过氧化苯甲酰，搅拌下，于65-70℃间歇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，包括步骤：/n(1)通过使2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1发生取代反应、与卤代试剂2发生加成反应制备2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯；/n(2)通过使2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯和胍盐缩合制备2-氨基嘧啶-5-甲酸酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，包括步骤：
(1)通过使2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1发生取代反应、与卤代试剂2发生加成反应制备2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯；
(2)通过使2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯和胍盐缩合制备2-氨基嘧啶-5-甲酸酯。


2.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1的取代反应、与卤代试剂2的加成反应均是于溶剂A中进行；所述取代反应是于取代反应催化剂1作用下进行，加成反应是于加成反应催化剂2作用下进行。


3.根据权利要求2所述的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、氯苯之一或组合；所述溶剂A的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(2.0-20.0)：1；优选的，所述溶剂A的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(5.0-15.0)：1；
b、所述取代反应催化剂1为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，取代反应催化剂1的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的0.1-5.0％；优选的，所述取代反应催化剂1的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的1-3％；加成反应催化剂2为质子酸或路易斯酸，优选为氢溴酸、盐酸、三氯化铁、二氯化铁、氯化锌、氯化铜或氯化亚铜；优选的，加成反应催化剂2的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的0.1-5.0％；最优选的，加成反应催化剂2的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的1.0-2.0％；
c、2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1的取代反应结束后，向体系中加入取代反应催化剂1的消除剂；所述消除剂的质量是取代反应催化剂1质量的20-40％；所述消除剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺。


4.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述2-甲基丙烯酸酯为2-甲基丙烯酸甲酯、2-甲基丙烯酸乙酯、2-甲基丙烯酸异丙酯、2-甲基丙烯酸叔丁酯或2-甲基丙烯酸苄酯；
b、所述卤代试剂1为卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔庆荣，王保林，孙玉龙，鞠立柱，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37