一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法技术

本发明专利技术公开一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5‑二烯庚酸酯化合物的方法，以(4R,6S)‑6‑[(1E)‑2‑[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[甲基(甲磺酰)氨基]‑5‑嘧啶]乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯和(4R,6S)‑6‑[[(1E)‑2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉基]乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯分别作为瑞舒伐他汀和匹伐他汀的起始原料，经脱保护、水解一步法制备得到他汀酸；再以他汀酸为反应底物，经脱水、取代两步反应制备得到2,5‑二烯庚酸酯化合物。本发明专利技术中所涉及的瑞舒伐他汀及匹伐他汀2,5‑二烯庚酸酯的制备合成路线简短易行，操作简便，产品得率高，更加适合于大规模工业化生产。

A method for the preparation of rosuvastatin and pivastatin 2,5-diene heptanate

【技术实现步骤摘要】
一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙(RosuvastatinCalcium)是阿斯利康公司于2002年在欧洲获得上市批准的最新他汀类药物，用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症。2003年8月在美国获得批准上市，由此成为进入市场的第七个他汀类药物。其化学名称为：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙。结构如下所示：匹伐他汀钙(PitavastatinCalcium)是由日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同研制生产的第三代他汀类降脂药。该品已经于2003年10月在日本上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症，有着很好的安全性和有效性。其化学名称为：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(2:1)。结构如如下所示：瑞舒伐他汀和匹伐他汀类似物是与该类化合物具有相同或类似的母核结构的化合物，在药物活性上可能具有一定的相似性，类似物的制备可为类似结构的药物活性提供帮助，进一步扩大应用研究；同时对类似物进行研究，有助于完善瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀钙的杂质体系研究，完善产品质量研究。现有技术中的合成瑞舒伐他汀和匹伐他汀及其类似物的工艺路线复杂，可操作性较差，且制备得率较低，这些问题限制了该类药物的扩大化应用。因此，有必要研发一种更为简单高效的合成路线来制备该类药物，可为该类药物的市场扩大化提供基础。
技术实现思路
针对现有技术中存在的问题，本专利技术公开一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，路线简短，制备条件简单，可操作性增强。本专利技术的技术方案为：一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，具体合成路线如下：其中，Ar的结构为：R为碳原子数为1-5的烷烃。具体合成步骤为：(1)他汀酸的制备：将4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和(4R,6S)-6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯分别作为瑞舒伐他汀和匹伐他汀的起始原料，经脱保护、水解一步法制备得到他汀酸；(2)2,5-二烯庚酸中间体的制备：他汀酸在脱水剂作用下，结构中3位羟基脱去，形成烯键，制备得到2,5-二烯庚酸中间体；(3)2,5-二烯庚酸酯化合物的制备：2,5-二烯庚酸中间体在缚酸剂作用下，与含有1-5个碳原子的卤代烷烃或烯烃反应，制备得到2,5-二烯庚酸酯化合物。进一步地，步骤1中，脱保护试剂的选择范围包括盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸和磷酸，优选乙酸、三氟乙酸和磷酸；起始原料与脱保护试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:1.5。进一步地，步骤1中，所用酯水解催化剂的选择范围包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯和碳酸钾，优选氢氧化锂、碳酸铯和碳酸钾；起始原料与酯水解催化剂的投料摩尔比为1:1.5～1:3。进一步地，步骤2中，所用脱水剂的选择范围包括硫酸、叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选硫酸、叔丁醇钾；他汀酸与脱水剂的投料摩尔比为1:1～1:3。进一步地，步骤3中，所用缚酸剂的选择范围包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠和碳酸钾；2,5-二烯庚酸中间体与缚酸剂的投料摩尔比为1:1～1:3。进一步地，步骤3中，所用含有1-5个碳原子的卤代烷烃或烯烃为碘甲烷，溴乙烷、溴代异丙烷、溴代异戊烷、异丁烯。本专利技术的有益效果为：1.本专利技术公开一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，合成路线简短易行，操作简便，可操作增强，产品得率高，更加适合于大规模工业化生产，有益于该药物的扩大化应用。2.利用本专利技术公开的方法还可制备出多种瑞舒他伐汀及匹伐他汀类似物，类似物的成功制备可对这两种化合物母核结构的活性研究及质量研究提供有力的支撑。具体实施方式以下实施例进一步说明本专利技术的内容，但不应理解为对本专利技术的限制。在不背离本专利技术实质的情况下，对本专利技术方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本专利技术的范围。实施例1：瑞舒伐他汀酸的制备：在1000mL反应瓶中，加入(4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(45g，78mmol，1.0eq)和400mL四氢呋喃，搅拌溶解，降温至5-10℃，缓慢滴加醋酸(4.7g，78mmol，1.0eq)。滴毕，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至5-10℃，滴加98mL2N氢氧化锂溶液(195mmol，2.5eq)。滴毕，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至室温，用1N盐酸溶液调pH至近中性。35-40℃下减压蒸除部分溶剂，加入500mL乙酸乙酯和300mL水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到35.3g瑞舒伐他汀酸，收率93％。匹伐他汀酸的制备：在1000mL反应瓶中，加入(4R,6S)-6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(40g，78mmol，1.0eq)和400mL乙腈，搅拌溶解，降温至5-10℃，缓慢滴加三氟乙酸(8.8g，78mmol，1.0eq)。滴毕，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至5-10℃，加入碳酸铯(41.3g，117mmol，1.5eq)。滴毕，升温至35-40℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至室温，用1N盐酸溶液调pH至近中性。35-40℃下减压蒸除部分溶剂，加入500mL乙酸乙酯和300mL水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到30.6g瑞舒伐他汀酸，收率94％。实施例2：瑞舒伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的制备：1、瑞舒伐他汀2,5-二烯庚酸中间体的制备：在500mL反应瓶中，加入瑞舒伐他汀酸(30g，63mmol，1.0eq)和300mL四氢呋喃，搅拌溶解，降温至5-10℃，氮气保护下缓慢滴加硫酸(12.3g，126mmol，2.0eq)。滴毕，升温至室温反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，其特征在于，具体合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，其特征在于，具体合成路线如下：



其中，Ar的结构为：



R为碳原子数为1-5的烷烃。


2.如权利要求1所述的一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，其特征在于，具体合成步骤为：
(1)他汀酸的制备：将(4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和(4R,6S)-6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯分别作为瑞舒伐他汀和匹伐他汀的起始原料，经脱保护、水解一步法制备得到他汀酸；
(2)2,5-二烯庚酸中间体的制备：他汀酸在脱水剂作用下，结构中3位羟基脱去，形成烯键，制备得到2,5-二烯庚酸中间体；
(3)2,5-二烯庚酸酯化合物的制备：2,5-二烯庚酸中间体在缚酸剂作用下，与含有1-5个碳原子的卤代烷烃或烯烃反应，制备得到2,5-二烯庚酸酯化合物。


3.如权利要求2所述的一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5...

【专利技术属性】
技术研发人员：李泽标，黄虎，祁晓庆，潘婧，邹林，
申请(专利权)人：南通常佑药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32