化合物Tomivosertib的合成新方法技术

本发明专利技术涉及一种激酶抑制剂化合物Tomivosertib的合成新方法。本发明专利技术所述的新方法，其路线选取的初始原料廉价且易得，其经过还原反应、羰基亲核加成后脱水缩合成环、再经过卤代反应后脱保护基反应合成目标分子，总步骤是4步，简化了合成制备目标化合物的工艺步骤，适合于原料药的工业化大生产的需求。适合于原料药的工业化大生产的需求。

【技术实现步骤摘要】
化合物Tomivosertib的合成新方法


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体地，涉及一种激酶抑制剂化合物Tomivosertib的合成新方法。

技术介绍

[0002]eFFECTOR治疗公司正在开发Tomivosertib(EFT
‑
508)，一种有效的MNK1和MNK2激酶选择性抑制剂，用于癌症的口服治疗。目前，其临床试验适应症覆盖了：弥漫性大B细胞淋巴瘤、头颈部肿瘤、肝细胞癌、激素难治性前列腺癌、淋巴瘤、转移性乳腺癌、转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、移行细胞癌、实体瘤，这些适应症目前均处于2期临床研究阶段，其中除转移性乳腺癌在加拿大处于2期临床研究外，其余适应症均在美国处于2期临床研究。
[0003]Tomivosertib的化学结构具体如式I所示化合物：
[0004][0005]然而，目前Tomivosertib的合成新方法仍有待改进。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种新的Tomivosertib的合成方法。相比于现有技术，本专利技术所述的合成新方法，其路线选取的初始原料廉价且易得，经过还原反应、羰基亲核加成后脱水缩合成环、再经过卤代反应后脱保护基反应合成目标分子，总步骤是4步，简化了合成制备式I所示化合物Tomivosertib的工艺步骤，适合于原料药的工业化大生产的需求。
[0007]在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种式I所示化合物Tomivosertib的制备方法。根据本专利技术的实施例，该方法包括：
[0008](1)使式1所示化合物与Pd/C和Zn粉接触，以便获得式2所示化合物；
[0009](2)使式2所示化合物先与浓硫酸接触，得到的反应液再与环己酮接触，以便获得式4所示化合物；
[0010](3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
[0011](4)使式6所示化合物与HCl/dioxane溶液接触，以便获得式I所示化合物，
[0012][0013]专利技术人发现，利用本专利技术所述的Tomivosertib合成新方法，其路线选取的初始原料廉价且易得，经过还原反应、羰基亲核加成后脱水缩合成环、再经过卤代反应后脱保护基反应合成目标分子，总步骤是4步，简化了合成制备式I所示化合物Tomivosertib的工艺步骤，适合于原料药的工业化大生产的需求。
[0014]在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
[0015]在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0016]根据本专利技术的实施例，上述制备式2所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
[0017]根据本专利技术的实施例，本专利技术所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式2所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
[0018]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与Pd/C和Zn粉的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与Pd/C和Zn粉接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
[0019]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下将式1所示化合物加入至水中，再加入5％～20％Pd/C和Zn粉，将混合物放入高压釜中，在120℃～150℃反应10～15小时，反应液冷却至室温后过滤，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤后浓缩，浓缩物用体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式2所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物与Pd/C和Zn粉接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
[0020]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，5％～20％Pd/C是作为催化氢化反应的催化剂，例如5％Pd/C指在此混合物中金属Pd的含量为5％，10％Pd/C指在此混合物中金属Pd的含量为10％。
[0021]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与Zn粉的摩尔比为1:(2.5～3.5)，优选式1所示化合物与Zn粉的摩尔比为1:3。由此，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
[0022]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与Pd的质量比为1:0.1，由此，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。例如，在步骤(1)中，式1所示化合物的投料重量为50g，则Pd的投料量则为10g。
[0023]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，优选式1所示化合物与Pd/C、Zn粉接触搅拌反应的条件为在150℃反应10小时。由此，可以提升式1所示化合物与Pd/C、Zn粉接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
[0024]根据本专利技术的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下将式1所示化合物(50.0g,0.254mol)加入至水(500mL)中，再加入10％的Pd/C(5g)和Zn粉(49.5g,0.761mol)，将混合物放入高压釜中，在150℃反应10小时，反应液冷却至室温后过滤，用乙酸乙酯(3
×
500ml)萃取，有机层用盐水(500mL)洗涤后浓缩，浓缩物用体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式2所示化合物，得量41.8g，收率77.3％。
[0025]根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，使式2所示化合物先与浓硫酸接触，得到的反应液再与环己酮的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升反应物与浓硫酸、环己酮接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
[0026]根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：将式2所示化合物和浓硫酸的混合溶液升温至75℃～85℃搅拌20～30分钟，LCMS检测反应完全，将反应液降至室温后，加入环己酮，将混合液在100℃下加热8h，冷却至室温，倒入冰水中，随后用碳酸钠溶液调PH值至6.8～7.1，混合液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用盐水洗涤后浓缩，浓缩物用体积比为(8～12)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式4所示化合物。由此，可以提升式2所示化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物Tomivosertib的合成新方法，其特征在于，包括：(1)使式1所示化合物与Pd/C和Zn粉接触，以便获得式2所示化合物；(2)使式2所示化合物先与浓硫酸接触，得到的反应液再与环己酮接触，以便获得式4所示化合物；(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物与盐酸溶液接触，以便获得式I所示化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下将式1所示化合物加入至水中，再加入5％～20％Pd/C和Zn粉，将混合物放入高压釜中，在120℃～150℃反应10～15小时，反应液冷却至室温后过滤，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤后浓缩，浓缩物用体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式2所示化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式1所示化合物与Zn粉的摩尔比为1:(2.5～3.5)，优选式1所示化合物与Zn粉的摩尔比为1:3；任选地，在步骤(1)中，式1所示化合物与Pd的质量比为1:0.1；任选地，在步骤(1)中，优选式1所示化合物与Pd/C、Zn粉接触搅拌反应的条件为在150℃反应10小时。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：将式2所示化合物和浓硫酸的混合溶液升温至75℃～85℃搅拌20～30分钟，LCMS检测反应完全，将反应液降至室温后，加入环己酮，将混合液在100℃下加热8h，冷却至室温，倒入冰水中，随后用碳酸钠溶液调PH值至6.8～7.1，混合液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用盐水洗涤后浓缩，浓缩物用体积比为(8～12)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式4所示化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物和浓硫酸的质量体积比为1:(2.9～3.2)(g/v)，优选式2所示化合物和浓硫酸的质量/体积比为1:3；任选地，在步骤(2)中，式2所示化合物和环己酮的质量体积比为1:(17～24)(g/v)，优选式2所示化合物和环己酮的质量/体积比为1:20；任选地，在步骤(2)中，优选式2所示化合物和浓硫酸反应的温度为80℃，反应时间为25分钟；
任选地，在步骤(2)中，优选所述硅胶柱层析的溶剂为体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物和式5所示化合物加入1,4
‑
二氧六环中，搅拌均匀，加入Pd(OAc)2、Xantphos和Cs2CO3，将反应液在氮气保护下，升温保持在96℃～100℃反应4h，反应毕，将反应液过滤后减压浓缩，浓缩物用体积比为(8～12)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式6所示化合物。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物与式5所示化合物、以及与Pd(OAc)2、Xantphos、Cs2CO3反应的摩尔比为1:(1.05～1.3):(0.12～0.2):(0.12～0.2):(...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈程，范昭泽，陈龙，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：