阿帕替尼与抗PD-1抗体联合在制备治疗软组织肉瘤的药物中的用途制造技术

本公开涉及阿帕替尼与抗PD‑1抗体联合在制备治疗软组织肉瘤的药物中的用途。具体而言，本公开涉及阿帕替尼或其可药用盐与抗PD‑1抗体或其抗原结合片段联合在制备治疗软组织肉瘤的药物中的用途，显示了良好的治疗效果，可更好的用于临床。

Application of apatinib combined with anti-PD-1 antibody in the preparation of drugs for the treatment of soft tissue sarcoma

【技术实现步骤摘要】
阿帕替尼与抗PD-1抗体联合在制备治疗软组织肉瘤的药物中的用途
本公开涉及一种阿帕替尼与抗PD-1抗体联合在制备治疗软组织肉瘤的药物中的用途。
技术介绍
软组织肉瘤是一组源于黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管和淋巴管等结缔组织的恶性肿瘤，包括起源于神经外胚层的神经组织肿瘤。软组织肉瘤发病率大约为1.28/10万～1.72/10万(约1.76-2.37万人)，占成人恶性肿瘤的0.73～0.81％，占＜15岁儿童恶性肿瘤的6.5％，男性多于女性。软组织肉瘤病理类型繁多，世界卫生组织(WHO)将其分为50多种亚型，常见亚型有脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、纤维肉瘤、多形性未分化肉瘤、恶性神经鞘瘤等(CormierJN，PollockRE.Softtissuesarcomas.CACancerJClin，2004，54(2):94-109)。软组织肉瘤几乎可发生于身体任何部位，50％～60％发生于肢体；至少80％为潜在恶性，其中50％易发生远处转移，50％易局部复发(SurgClinNorthAm，2016，96(5)：901-914)。肢体肉瘤最常见的转移部位是肺，而腹膜后和胃肠道肉瘤最常转移到肝脏。目前非特异性软组织肉瘤的系统治疗以蒽环类及异环磷酰胺化疗为主，而腺泡状软组织肉瘤、高分化脂肪肉瘤/非典型脂肪瘤性肿瘤、透明细胞肉瘤等亚型一般被认为对化疗敏感性差(NCCNGuideline.Softtissuesarcoma.2018,V1.)。晚期软组织肉瘤的一线治疗以阿霉素(多柔比星，ADM)为主，异环磷酰胺(IFO)为辅的化疗方案，但疗效有限。随着研究不断深入，靶向治疗与免疫治疗在许多类型的恶性肿瘤治疗中发挥出令人瞩目的疗效。在软组织肉瘤中，靶向治疗也已显示出满意的疗效并被纳入诊疗指南。例如NCCN指南推荐帕唑帕尼用于既往化疗失败后的非特异性软组织肉瘤的治疗，伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等择用于治疗胃肠道间质瘤。但是，仍有某些软组织肉瘤(如腺泡状软组织肉瘤)尚无循证学依据级别高的药物应用于临床，故探索有效的治疗药物在临床上意义较大。WO2018068691A公开了一种抗PD-1抗体和VEGFR抑制剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途，所述的VEGFR抑制剂可选甲磺酸阿帕替尼或其药学上可接受的盐，所述的癌症可选自乳腺癌、肺癌、胃癌、肾癌、肝癌、黑素瘤等，但并没有公开阿帕替尼与抗PD-1抗体联用是否可以用于治疗软组织肉瘤。AACRAnnualMeeting2018；April14-18,2018；Chicago,IL，AbstractCT083公开了阿帕替尼治疗IV期晚期骨和软组织肉瘤相关实验数据，软组织肉瘤患者的中位无进展生存期(PFS)为8.93个月。Efficacyandsafetyofapatinibinadvancedsofttissuesarcoma:Amulticenter,openlabelphaseIIclinicaltrial.2018ASCOAnnualMeetingAbstract公开每天口服500mg阿帕替尼以4周为一个周期的给药方式针对35例软组织肉瘤患者的结果表明阿帕替尼在先前治疗过的晚期软组织肉瘤中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象和良好耐受的毒性。由于在先的初步研究已经证明抗PD-1抗体联合阿帕替尼具有良好的安全性，关于PD-1抗体联合阿帕替尼在治疗软组织肉瘤方面是否会产生引人注目的效果非常值得期待。本公开提供一种靶向VEGFR信号通路抑制剂阿帕替尼联抗PD-1抗体在制备治疗软组织肉瘤的药物中的用途。
技术实现思路
本公开提供一种阿帕替尼或其可药用盐联合抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗软组织肉瘤的药物中的用途。本公开提供的用途中所述的软组织肉瘤选自脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、血管内膜肉瘤、滑膜肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、多形性未分化多形性肉瘤、未分化梭形细胞肉瘤、未分化圆形细胞肉瘤、未分化上皮样肉瘤、恶性神经鞘膜瘤等、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、肾外横纹样肿瘤、恶性间叶瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、上皮样肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、胃肠道间质瘤。本公开提供的用途中所述的软组织肉瘤选自既往未接受过系统性治疗或者化疗后复发的远处转移或局部晚期软组织肉瘤。在一些实施方案中，本公开中提供的抗PD-1抗体可选自sintilimab、cemiplimabpembrolizumab、tislelizumab、nivolumab、JS-001、AK-103、dostarlimab、PD1-PIK、GLS-010、genolimzumab、BI-754091、spartalizumab、MGA-012、PF-06801591、XmAb-20717、CS-1003、Sym-021、AGEN-2034、MEDI-5752、MGD-013、AK-105、AK-104、BCD-100、PF-06753512、HLX-10、AMP-224、LZM-009中的一种。在一些实施方案中，本公开所述的PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：优选的，所述的PD-1抗体为人源化抗体或其片段。在可选实施方案中，本公开中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自由Fab，Fab’-SH，Fv，scFv，和(Fab’)2片段组成的组的抗体片段。免疫球蛋白可以来源于任何通常已知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的Ab种类或亚类(例如，IgM或IgG1)。在一些可选实施方案中，本公开中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定区，优选包含IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在另一些可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。进一步地，优选人源化抗体轻链可变区序列为如SEQIDNO:10所示的序列或其变体，所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体重链可变区序列为如SEQIDNO:9所示的序列或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为G44R的氨基酸变化。前述的人源化抗体重、轻链的序列如下所示：重链可变区EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿帕替尼或其可药用盐与抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合在制备治疗软组织肉瘤的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
20181011 CN 20181118182141.一种阿帕替尼或其可药用盐与抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合在制备治疗软组织肉瘤的药物中的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，所述的软组织肉瘤选自脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、血管内膜肉瘤、滑膜肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、未分化梭形细胞肉瘤、未分化圆形细胞肉瘤、未分化上皮样肉瘤、恶性神经鞘膜瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、肾外横纹样肿瘤、恶性间叶瘤、尤文肉瘤、上皮样肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、胃肠道间质瘤。


3.根据权利要求1所述的用途，所述的软组织肉瘤选自既往未接受过系统性治疗或者化疗后复发的远处转移或局部晚期软组织肉瘤。


4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，所述的抗PD-1抗体选自sintilimab、cemiplimab、JS-001、nivolumab、tislelizumab、pembrolizumab、AK-103、dostarlimab、PD1-PIK、GLS-010、genolimzumab、BI-754091、spartalizumab、MGA-012、PF-06801591、XmAb-20717、CS-1003、Sym-021、AGEN-2034、MEDI-5752、MGD-013、AK-105、AK-104、BCD-100、PF-06753512、HLX-10、AMP-224、LZM-009中的一种。


5.根据权利要求1-3任一项所述的用途，所述的抗PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和...

【专利技术属性】
技术研发人员：茅思远，金春雷，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，苏州盛迪亚生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32