治疗活动性嗜酸性食管炎的方法技术

本发明专利技术提供治疗、预防或减轻活动性嗜酸性食管炎严重性的方法。在一些实施方案中，本发明专利技术提供增加食道扩张性的方法。本发明专利技术的方法包括向有其需要的个体施用包含白细胞介素‑4/白细胞介素‑13(IL‑4/IL‑13)通路抑制剂例如抗‑IL‑4R抗体的治疗组合物。

Treatment of active eosinophilic esophagitis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗活动性嗜酸性食管炎的方法本申请作为PCT国际专利申请在2018年8月3日提交，并要求2017年8月4日提交的美国临时专利申请号62/541,242；2017年9月21日提交的美国临时专利申请号62/561,593；以及2018年3月8日提交的欧洲申请号EP18305252.1的优先权，将所述各申请的公开书以其全部引入文中作为参考。专利
本专利技术涉及白细胞介素-4/白细胞介素-13通路抑制剂在需要其的个体中用于治疗或预防活动性嗜酸性食管炎的用途。背景食道狭窄(食道的缩窄)产生自食管内层的损伤，并尤其引起吞咽困难(吞咽困难)、食物或液体反流、胃灼热和无意识的体重减轻。食道狭窄的治疗是非常重要的，因为由于吞咽困难、体重减轻和营养失衡，其降低生活质量。食道狭窄可由慢性溃疡或慢性炎症引起，作为化疗、放疗、食道癌或内镜手术的并发症，消化系统溃疡或胃食管反流引起。食道狭窄还可由嗜酸性食管炎引起。嗜酸性食管炎(EoE)是新出现的、慢性、免疫-/抗原-介导的疾病，特征为食道功能障碍和食道中的嗜酸性粒细胞炎症(Liacouras等人2011，TheJournalofAllergyandClinicalImmunology.128：3-20e6；quiz1-2；Weinbrand-Goichberg等人2013，ImmunologicResearch.56：249-60；Zhang等人2013，DigestiveDiseasesandSciences58：1497-506)。由于吞咽困难和食物嵌塞的可能风险，患EoE的成年患者具有显著受损的生活质量(QOL)(DeBrosse等人2011，TheJournalofAllergyandClinicalImmunology128：132-8；Falk等人2014，GastroenterologyClinicsofNorthAmerica43：231-42；Straumann2008，GastrointestinalEndoscopyClinicsofNorthAmerica18：99-118；Straumann等人2003，Gastroenterology125：1660-9)。患活动性疾病或者中等-至-重度EoE的患者遭受食道狭窄，致使吞咽困难、食物或液体反流和体重减轻。延长的食物嵌塞的急诊内镜检查与严重食管损害风险相关。在许多患者中发现EoE与食物过敏相关。一些患者还患有伴发性哮喘或者特应性疾病例如特应性皮炎或过敏性鼻炎。EoE的症状性负担(包括饮食限制、饮食行为改变和社交、情感、财务、工作和上学、以及睡眠影响)也是重要的，并与EoE人群相关，并且如果改善，可反映EoE患者的治疗益处。当前治疗方法包括慢性饮食清除(包括食物变应原戒断)、吞咽的局部用制剂皮质类固醇类(在美国未批准用于EoE的治疗)和食道扩张。尽管已在临床试验中报道吞咽的局部用皮质类固醇类诱导部分临床响应和组织学缓解，但是它们不总是有效的，并可伴随真菌感染，以及停药后的疾病复发。目前，不存在批准的用于EoE的药物治疗。因此，本领域存在对无不良副作用的有效治疗方法的未满足的需求，所述方法预防或治疗嗜酸性食管炎。可用抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂治疗食道狭窄。经内窥镜的食管扩张当前用于治疗食道狭窄和增加食道膨胀性。然而，外科手术是侵害性的，并可引起并发症例如穿孔和出血。因此，存在对增加食道膨胀性和治疗食道狭窄(例如嗜酸性食管炎)的安全且有效疗法的未满足的需求。专利技术简述根据本专利技术的一方面，提供用于增加食道扩张的方法。根据该方面，该方法包括：(a)选择患中度-至-重度嗜酸性食管炎(EoE)的患者，其中有其需要的患者具有下述特征或者根据选自下述的标准选择：(i)治疗之前或者治疗时，患者食道中具有≥15个嗜酸性粒细胞/高倍视野(hpf)(“基线”)；(ii)每周患者显示至少一次吞咽困难发作；和(iii)患者具有Straumann吞咽困难工具(SDI)评分≥2；和(b)向有其需要的患者施用治疗有效量的包含白细胞介素-4/白细胞介素-13(IL-4/IL-13)的通路抑制剂的药物组合物，由此增加食道扩张性，如通过功能性管腔成像探头(Crospon，爱尔兰)测量的。在一实施方案中，患者患活动性EoE。在一实施方案中，患者是≥18岁。在一实施方案中，患者先前已用质子泵抑制剂(PPIs)治疗。在一实施方案中，患者已经经历至少一次先前的食道扩张。在一实施方案中，患者具有选自下述的特征：(1)先前用PPIs、食道扩张、皮质类固醇类、变应原戒断和/或饮食调整中的至少一种治疗；(2)患者对用PPIs或食道扩张的先前治疗是无响应的或者抵抗的；(3)患者具有嗜酸性食管炎严重性和活性指数(EEsAI)评分≥30、≥40或≥50；(4)患者患EoE至少3年；(5)施用IL-4/IL-13通路抑制剂之前或者施用IL-4/IL-13通路抑制剂时，患者已诊断患有或者诊断患有选自下述的疾病或病症：食物过敏、特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎；和(6)患者具有升高水平的选自下述的生物标记：嗜酸性粒细胞趋化因子-3、骨膜蛋白、血清IgE(总的和变应原-特异性的)、IL-13、IL-5、血清胸腺和活化调节趋化因子(TARC)、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、血清嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素(EDN)。在规定选择的“选自…的至少一种”或者简单地“选自”的本专利技术实施方案中，所述语言之后所列事项最后两个之间的连接词“和/或”表示该序列中的事项互相是供选择的，并且选择所述事项中的一个(或多个)。其不表示必需选自所述事项中的每一个。例如，对于增加食道扩张性的方法，其中患者患有选自以下的至少一种特征：(1)先前用PPIs、食道扩张、皮质类固醇类、变应原戒断和/或饮食调整中的至少一种治疗；(2)患者对用PPIs或食道扩张的先前治疗是无响应的或者抵抗的；(3)患者具有嗜酸性食管炎严重性和活性指数(EEsAI)评分≥30、≥40或≥50；(4)患者患EoE至少3年；(5)施用IL-4/IL-13通路抑制剂之前或者施用IL-4/IL-13通路抑制剂时，患者已诊断患有或者诊断患选自下述的疾病或病症：食物过敏、特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎和/或过敏性结膜炎；和/或(6)患者具有升高水平的至少一种选自以下的生物标记：嗜酸性粒细胞趋化因子-3、骨膜蛋白、血清IgE(总的和变应原-特异性的)、IL-13、IL-5、血清胸腺和活化调节趋化因子(TARC)、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、血清嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)和/或嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素(EDN)，意指患者具有至少特征(1)或特征(2)或特征(3)或特征(4)或特征(5)或特征(6)。基于所述语言，患者还可具有6种特征中多于一种的特征(例如(1)和(2)或者(4)和(5)或者(1)、(2)和(6)等)。然而，所述不意味着患者必需具有至少特征(1)和特征(2)和特征(3)和特征(4)和特征(5)和特征(6)。根据本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.增加食道扩张性的方法，其包含：/n(a)选择具有至少一种选自下述的特征的患者：/n(i)治疗之前或者治疗时(“基线”)，患者食道中具有≥15个嗜酸性粒细胞/高倍视野(hpf)；/n(ii)患者显示每周至少两次吞咽困难发作；和/或/n(iii)患者具有Straumann吞咽困难工具(SDI)评分≥2；和/n(b)向有其需要的患者施用治疗有效量的包含白细胞介素-4/白细胞介素-13(IL-4/IL-13)通路抑制剂的药物组合物，由此提高食道扩张性，如功能性管腔成像探头所测量。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180308 EP 18305252.1;20170804 US 62/541,242;20171.增加食道扩张性的方法，其包含：
(a)选择具有至少一种选自下述的特征的患者：
(i)治疗之前或者治疗时(“基线”)，患者食道中具有≥15个嗜酸性粒细胞/高倍视野(hpf)；
(ii)患者显示每周至少两次吞咽困难发作；和/或
(iii)患者具有Straumann吞咽困难工具(SDI)评分≥2；和
(b)向有其需要的患者施用治疗有效量的包含白细胞介素-4/白细胞介素-13(IL-4/IL-13)通路抑制剂的药物组合物，由此提高食道扩张性，如功能性管腔成像探头所测量。


2.权利要求1的方法，其中患者患中度-至-重度嗜酸性食管炎(EoE)。


3.权利要求1或2的方法，其中患者年龄是≥18岁。


4.权利要求1-3中任何一项的方法，其中患者先前已用质子泵抑制剂(PPIs)治疗。


5.权利要求1-4中任何一项的方法，其中患者已有至少一次以前的食道扩张。


6.权利要求1-5中任何一项的方法，其中患者具有至少一种选自下述的特征：
(1)使用PPIs、食道扩张、皮质类固醇、变应原戒断和/或饮食调整中的至少一种的先前治疗；
(2)患者对用PPIs或食道扩张的先前治疗是无响应的或者抵抗的；
(3)患者具有嗜酸性食管炎严重性和活性指数(EEsAI)评分≥30、≥40或≥50；
(4)患者患EoE至少3年；
(5)施用IL-4/IL-13通路抑制剂之前或者施用IL-4/IL-13通路抑制剂时，患者已诊断患有或者诊断患选自下述的疾病或病症：食物过敏、特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎和/或过敏性结膜炎；和/或
(6)患者具有升高水平的选自以下的至少一种生物标记：嗜酸性粒细胞趋化因子-3、骨膜蛋白、血清IgE(总的和变应原-特异性的)、IL-13、IL-5、血清胸腺和活化调节趋化因子(TARC)、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、血清嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)和/或嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素(EDN)。


7.权利要求1-6中任何一项的方法，其中IL-4/IL-13通路抑制剂施用致使至少一种选自下述的参数改善：
(a)根据Straumann吞咽困难工具(SDI)评分测量的，吞咽困难频率和严重性方面，从基线降低至少40％；
(b)用SDI评分，从基线降低3分；
(c)在食道近端、中间和/或远端区域的上皮嗜酸性粒细胞计数峰值方面，从基线减少大于85％；
(d)根据阻抗面积测量法测量的，在食道扩张性方面，从基线增加至少10％；
(e)根据EoE组织学评分系统(HSS)评分测量的，在疾病的严重性和程度方面，从基线减少大于50％；和/或
(f)根据嗜酸性食管炎严重性和活性指数(EEsAI)评分测量的，在吞咽困难方面，从基线减少大于30％。


8.权利要求1-7中任何一项的方法，其中将IL-4/IL-13通路抑制剂以大约50至大约600mg的剂量施用。


9.权利要求1-8中任何一项的方法，其中将IL-4/IL-13通路抑制剂以大约300mg的剂量施用。


10.权利要求1-7中任何一项的方法，其中将IL-4/IL-13通路抑制剂以起始剂量施用，随后施用一个或多个第二剂量，其中将各个第二剂量在前一剂量之后1-4周施用。


11.权利要求10的方法，其中起始剂量包含50–600mgIL-4/IL-13通路抑制剂。


12.权利要求10或11的方法，其中每个第二剂量包含25–400mgIL-4/IL-13通路抑制剂。


13.权利要求10-12中任何一项的方法，其中起始剂量包含600mgIL-4/IL-13通路抑制剂，并且每个第二剂量包含300mgIL-4/IL-13通路抑制剂。


14.权利要求13的方法，其中将每个第二剂量在前一剂量之后一周施用。


15.权利要求13的方法，其中将每个第二剂量在前一剂量之后两周施用。


16.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·拉丁，J·D·汉密尔顿，L·曼内特，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，赛诺菲生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US