难溶性药物的弱酸性衍生物及其脂质体制剂制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及难溶性药物的弱酸性衍生物及其脂质体制剂。所述的弱酸性衍生物是以含有羟基的药物为原料，通过酯化反应与不同碳长度链饱和或不饱和(碳链中间可包含氧、硫、氮、硅等元素)的酸酐或者二元酸相连，使药物呈现不同强度的弱酸性。该弱酸性衍生物可以通过pH梯度法主动装载至脂质体中。所制备的脂质体显著的提高了化合物的最大耐药剂量，延长半衰期，可以提高药物生物利用度，达到增效减毒的目的。

Weak acid derivatives of insoluble drugs and their liposome preparations

【技术实现步骤摘要】
难溶性药物的弱酸性衍生物及其脂质体制剂
本专利技术涉及医药
，具体涉及难溶性药物的弱酸性衍生物及其脂质体制剂。
技术介绍
在药物研发和筛选历程中，很多体外药理活性很高的药物存在水溶性差的问题。因其溶解度问题，极大的限制了其临床应用，也为其制剂开发带来挑战。传统增溶技术，例如加入表面活性剂或无水乙醇等在人体注射给药时会引起过敏反应等一系列不良反应。多种制剂技术应用于难溶性药物制剂学研究，用以改善其成药性，例如纳米混悬技术、微乳技术、以环糊精为基础的包合物技术、固体分散体技术以及脂质体技术。脂质体作为目前最成功纳米制剂已有许多产品被美国FDA批准并上市，包括盐酸阿霉素脂质体盐酸伊利替康脂质体硫酸长春新碱脂质体阿糖胞苷-柔红霉素共载脂质体等。极大地降低了阿霉素游离药的心脏毒性，增加循环时间和肿瘤部位蓄积。应用脂质体技术用于药物制剂研发领域，要求药物可以被包封于脂质载体磷脂双分子层或者内水相环境中，即被动载药和主动载药技术。药物在被包载进脂质体的能力及存在于磷脂双分子层还是内水相环境中取决于药物的物理化学性质。通常来说，水溶性药物和脂溶性药物都可以通过被动载药技术做成脂质体技术，水溶性药物通过与磷脂极性头部和内水相环境相互作用而被包封于内水相中脂溶性药物可以存在于脂质双分子层中，但很多药物具有复杂的溶解特性而难以被包封于脂质体中或者存在包封率较低、稳定性差等问题。一种将水溶性极差的药物包载于脂质体中的方法是对药物进行化学结构修饰，改变其脂溶性和溶解度。例如将紫杉醇修饰脂肪酸碳链，可以将紫杉醇前药插在脂质体磷脂双分子层中，但依然存在被动载药的局限性。相对于被动载药技术，主动载药的出现极大的克服了被动载药脂质体存在的诸多问题，例如，显著提高包封率和制剂稳定性。主动载药技术需要药物具有适宜的亲脂亲水性，适宜的pKa，弱酸性或弱碱性药物都可以通过脂质体磷脂双分子层内外pH梯度差形成的跨膜动力包载于脂质体内水相环境中。水溶性很好或水溶性极差的药物都难以实现主动载药。除pH梯度外，金属离子梯度也用于脂质体主动载技术中，药物通过与内水相环境中金属离子形成稳定的难溶性复合物而滞留在脂质体中，但以金属离子梯度为基础的主动载药技术要求药物结构中存在金属离子结合位点或者与金属离子形成稳定的配位络合物。阿霉素、伊利替康、硫酸长春新碱等临床上应用的抗肿瘤药因其适宜的化学特性以pH梯度法制成主动载药脂质体。诸如紫杉烷类等一系列重要的广谱活性药物水溶性极差，且不具备弱酸或弱碱特性，难以开发脂质体制剂，目前临床应用的三种紫杉烷类制剂紫杉醇多西他赛卡巴他赛通过处方中加入无水乙醇和表面活性剂增溶，同时也造成了明显的不良反应和毒副作用，限制了这一类活性高的广谱抗肿瘤药的应用。因此，开发药物主动载药脂质体制剂制备技术可以改善当前难溶性或水溶性好而亲脂性差的药物制剂开发的困境，充分开发这些药物的利用价值，以期临床应用中能够降低毒性、减弱或消除不良发反应，提高耐受性、生物利用度和治疗效果。
技术实现思路
针对以上技术背景，本专利技术旨在提供一种药物进行弱酸性修饰及其主动载药脂质体制剂的开发方法。本专利技术通过以下技术方案实现上述目的：本专利技术提供了难溶性药物的弱酸性衍生物，所述的弱酸性衍生物是以含有羟基的药物为原料，通过酯化反应与不同碳长度链饱和或不饱和(碳链中间可包含氧、硫、氮、硅等元素)的酸酐或者二元酸相连，使药物呈现不同强度的弱酸性，即难溶性药物的弱酸性衍生物；上述难溶性药物弱酸性衍生物结构可以用以下通式表示：R1-O-CO-R2-COOH其中，R1表示难溶性药物部分，-O-CO-为连接酯键，R2表示间隔基团，可以为C1-C8的饱和烷烃碳链，C2-C8的烯烃碳链或含有杂原子如O、S、N、Se、Si的C1-C8烷烃碳链；进一步的讲，R2优选C1-C6的烷烃或C2-C6的烯烃；进一步的讲，R2优选C1-C4的烷烃或C2-C4烯烃；再进一步的讲，R2优选C2-C3的烷烃或C4的烯烃；药物弱酸性衍生物具有的pKa应满足大于等于3，再进一步的讲，药物弱酸性衍生物具有的pKa应满足小于等于12；上述的难溶性药物可以是但不限于抗肿瘤药如紫杉烷类、喜树碱类、鬼臼毒素类、雷公藤甲素、雷公藤红素，甾体类抗炎药、非甾体类抗炎药，降脂药他汀类，靶向血管生长抑制剂考布他汀类等。根据上述的药物弱酸性衍生物可以是但不限于以下结构：(1)鬼臼毒素弱酸化衍生物(2)依托泊苷弱酸化衍生物(3)考布他汀弱酸化衍生物(4)多西他赛弱酸性衍生物(5)卡巴他赛弱酸化衍生物本专利技术的难溶性药物弱酸性衍生物适合主动装载到具有内水相环境的脂质体中。更进一步的讲，难溶性药物弱酸性衍生物适合于加载到脂质体含水的内部环境中。更进一步的讲，药物弱酸性衍生物在内水相环境中可以和阳离子通过静电相互作用或者金属阳离子形成难溶性沉淀而稳定在内水相环境中。上述的药物弱酸性衍生物主动载药脂质体包括以下主要成分：磷脂、胆固醇(Cholesterol,Chol)、难溶性药物弱酸性衍生物(有机溶剂溶解)、缓冲盐、醋酸盐溶液。难溶性药物弱酸性衍生物主动载药脂质体的制备：通过pH梯度法，以醋酸盐或磷酸盐为内水相制备空白脂质体，将药物弱酸性衍生物和空白脂质体共孵育实现主动载药。上述的药物弱酸性衍生物脂质体主要的特点是通过pH梯度主动载药技术将衍生物主动装载至内水相溶液中，其中pH梯度的建立可以是内水相中不同浓度的醋酸盐通过醋酸分子扩散至双层膜外致使内水相pH升高而实现，优选为醋酸钙，其优选浓度是50-200mM；上述的脂质体制备所用的磷脂可选用磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，PC)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol，PG)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)、磷脂酸(phosphatidicacid)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamines，PE)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)、糖脂(glycolipid)、鞘脂类(sphingolipids)，例如鞘氨醇(sphingosine)、鞘磷脂(sphingomyelin)、鞘糖脂(glycosphingolipids)如神经节苷脂(gangliosides)中的一类或几类及其衍生物或靶向修饰磷脂，如聚乙二醇(polyethyleneglycol)修饰的单一成分或者组合成份，多肽、单抗或单抗片段等修饰的磷脂，包含通过各种类型的刺激响应性的链接键修饰磷脂的衍生物。进一步优选的磷脂，包括氢化大豆卵磷脂(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)中的一种或几种；更进一步的讲，所述的磷脂为DSPC与DSPE-PEG2000的组合；当所选用的磷脂组合为DS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.难溶性药物的弱酸性衍生物，其特征在于，所述的弱酸性衍生物可以用以下结构通式表示：/nR

【技术特征摘要】
1.难溶性药物的弱酸性衍生物，其特征在于，所述的弱酸性衍生物可以用以下结构通式表示：
R1-O-CO-R2-COOH
其中R1-为难溶性药物结构，-O-CO-为连接酯键，-R2-为间隔基团，-COOH为弱酸化修饰后结构中包含的羧基结构。


2.根据权利要求1所述的难溶性药物的弱酸性衍生物，其特征在于，所述的R2为C1-C8的饱和烷烃碳链，C2-C8的烯烃碳链或含有O、S、N、Se、Si杂原子的C1-C8烷烃碳链。


3.根据权利要求2所述的难溶性药物的弱酸性衍生物，其特征在于，所述的R2含1-6个碳的饱和烃基碳链或不饱和烃基碳链，优选含1-4个碳的饱和烃基碳链或不饱和烃基碳链。


4.根据权利要求1-3任何一项所述的难溶性药物的弱酸性衍生物，其特征在于，当药物含有多个羟基时，所述的弱酸性衍生物为单酯化弱酸性衍生物或多位点羟基反应酯化所得的弱酸性衍生物。


5.根据权利要求1-4任何一项所述的难溶性药物的弱酸性衍生物，其特征在于，所述的难溶性药物为紫杉烷类、喜树碱类、鬼臼毒素类、雷公藤甲素、雷公藤红素，甾体类抗炎药、非甾体类抗炎药，降脂药他汀类，靶向血管生长抑制剂考布他汀类。


6.根据权利要求1-4任何一项所述的难溶性药物的弱酸性衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永军，周双，何仲贵，刘丹，李金花，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21