制备5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种通过用发烟硝酸和发烟硫酸使5‑氟‑2‑甲基苯甲酸转化并随后用甲醇转化而制备5‑氟‑2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸及其甲酯的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法
本专利技术公开了一种通过用发烟硝酸和发烟硫酸使5-氟-2-甲基苯甲酸转化并随后用甲醇转化而制备5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法。
技术介绍
瑞卡帕布(Rucaparib)，也称为CO-338，是聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂的抑制剂。瑞卡帕布尚在开发中，用于治疗对PARP抑制剂敏感的癌症患者。Gillmore等人，Org.ProcessRes.Dev.,2012,16,1897–1904，公开了5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯用于制备瑞卡帕布的用途。据报道，通过用浓硫酸和浓硝酸硝化以及随后的酯化，将5-氟-2-甲基苯甲酸两步转化为5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，其为棕色固体，产率为52％。需要具有更高产率和更高纯度的方法。发现发烟硫酸和发烟硝酸的使用增加了收率。另外，获得无色产物。另外，不希望的二硝基衍生物的含量低。除非另有说明，否则使用以下缩写：eq当量TFA三氟乙酸wt％重量百分比
技术实现思路
本专利技术的主题是制备式(2)化合物的方法，包括步骤STEP1，STEP1包括反应REAC1，在REAC1中式(1)化合物在浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸的混合物MIX的作用下被转化为式(2)化合物。具体实施方式优选地，浓硫酸为常规浓硫酸；更优选地，浓硫酸具有含量为94wt％至100wt％的H2SO4；甚至更优选95wt％至100wt％的H2SO4；特别是96wt％至100wt％的H2SO4；wt％基于浓硫酸的重量计算。优选地，发烟硫酸为常规发烟硫酸；更优选地，发烟硫酸包含50wt％至70wt％的SO3；甚至更优选地，发烟硫酸包含60wt％至70wt％的SO3。优选地，发烟硝酸是常规发烟硝酸；优选地，发烟硝酸具有含量为95wt％至100wt％的HNO3；更优选98wt％至100wt％的HNO3。优选地，MIX包含：含量为相对于式(1)化合物的4至12倍摩尔当量H2SO4的浓硫酸，含量为相对于式(1)化合物的1-4倍摩尔当量H2SO4的发烟硫酸，含量为相对于式(1)化合物的1-2倍摩尔当量HNO3的发烟硝酸；更优选地，MIX包含：含量为相对于式(1)化合物的4至6倍摩尔当量H2SO4的浓硫酸，含量为相对于式(1)化合物的2-4倍摩尔当量H2SO4的发烟硫酸，含量为相对于式(1)化合物的1.5-2倍摩尔当量HNO3的发烟硝酸；优选地，MIX中浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸的含量总计为95wt％至100wt％，更优选为98wt％至100wt％，该wt％基于MIX的总重量计算；甚至更优选地，MIX由浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸组成。REAC1可以以间歇方式或连续方式进行。REAC1的反应温度TEMP1优选为-10℃至30℃，更优选为-5℃至25℃。REAC1的反应时间TIME1优选为1秒至2小时，更优选为10分钟至1.5小时。当REAC1以间歇方式进行时，则REAC1的反应温度TEMP1优选为-10℃至20℃，更优选为-5℃至5℃。当REAC1以连续方式进行时，则REAC1的反应温度TEMP1优选为10℃至30℃，更优选为15℃至25℃。当REAC1以间歇方式进行时，则REAC1的反应时间TIME1优选为30分钟至2小时，更优选为45分钟至1.5小时。当REAC1以连续方式进行时，则REAC1的反应时间TIME1优选为1秒至30分钟，更优选为10秒至25分钟，甚至更优选为10秒至10分钟，特别是10秒至5分钟，更特别是10秒至1分钟。当REAC1以间歇方式进行时，则优选将式(1)化合物溶于浓硫酸和发烟硫酸的混合物中形成溶液，然后将该溶液与发烟硝酸混合以提供REAC1。更优选将发烟硝酸加入到所述溶液中以提供REAC1。当REAC1以连续方式进行时，则优选将式(1)化合物溶于浓硫酸和发烟硫酸的混合物中，形成溶液SOL1；然后将该溶液与浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸的混合物MIX1连续混合，以提供REAC1。优选地，SOL1包含：含量为相对于式(1)化合物的2-10倍，更优选2-7.5倍，甚至更优选3.5-5倍摩尔当量H2SO4的浓硫酸，含量为相对于式(1)化合物的1至10倍，更优选1.2至6倍，甚至更优选1.8至3.6倍摩尔当量H2SO4的发烟硫酸。优选地，MIX1包含：含量为相对于式(1)化合物的0.5至10倍，更优选0.5至5倍，甚至更优选0.5至2.5倍，尤其是0.5至1倍摩尔当量H2SO4的浓硫酸，含量为相对于式(1)化合物的0.1至10倍，更优选0.1至5倍，甚至更优选0.1至2倍，尤其是0.1至1倍，更特别是0.2至0.4倍摩尔当量H2SO4的发烟硫酸，含量为相对于式(1)化合物的1.0至5倍，更优选1.2至3.5倍，甚至更优选1.5至2倍摩尔当量HNO3的发烟硝酸。当REAC1以连续方式进行时，则优选在混合装置MIXDEV中进行REAC1，其中将包含式(1)化合物的进料FEED1与包含发烟硝酸的进料FEED2混合，混合的结果是反应混合物。优选地，FEED1是SOL1，且FEED2是MIX1。MIXDEV可以是可用于混合两种流体并且在现有技术中是已知的任何合适的设备，例如公共支管连接(例如T形或Y形)，静态混合装置或微型反应器，优选它是静态混合装置或微型反应器。静态混合装置(例如静态混合器)，在化学过程技术的所有领域中都已建立并得到广泛应用。对于静态混合装置而言，其特征在于，与动态混合装置相比，仅待混合的介质处于运动中。液体或气体仅通过泵送能量进行混合，而静态混合装置中几何形状牢固界定的混合元件则保持在原位。此类的静态混合装置的知名供应商为诸如Fluitec(位于Seuzachstrasse,8413Neftenbach市,瑞士)或SulzerLtd(位于Neuwiesenstrasse15,8401Winterthur市,瑞士)。微型反应器，也称为微结构反应器，是其中在典型横向尺寸小于1mm的限制区域(confinement)内进行化学反应的装置；这种限制区域的最典型形式是微通道。微型反应器是连续流反应器。它们已成功应用于实验室规模，中试规模和生产规模。例如，位于德国普芬茨塔尔市(约瑟夫·冯·弗劳恩霍夫大街7号，76327)的弗劳恩霍夫化学技术研究所ICT(FraunhoferInstituteforChemicalTechnologyICT,Joseph-von-FraunhoferStrasse7,76327Pfinztal,德国)研发并提供了这种微型反应器。优选地，静态混合装置具有管或板的形式，该管或板包含对反应混合物的流动产生阻碍并由此实现组分混合的构件。优选地，微反应器包含微本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(2)化合物的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170718 EP 17181783.6;20170718 US 62/533,7121.制备式(2)化合物的方法，



包含步骤STEP1，STEP1包括反应REAC1，在反应REAC1中式(1)化合物



在浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸的混合物MIX的作用下被转化为式(2)化合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其中
所述浓硫酸中H2SO4的含量为94wt％至100wt％；
所述wt％基于所述浓硫酸的重量计算。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中
所述发烟硫酸包含50wt％至70wt％的SO3。


4.根据权利要求1至3中的一项或多项所述的方法，其中
所述发烟硝酸中HNO3的含量为95wt％至100wt％。


5.根据权利要求1至4中的一项或多项所述的方法，其中
MIX包含：
含量为相对于式(1)化合物的4至12倍摩尔当量H2SO4的浓硫酸，
含量为相对于式(1)化合物的1-4倍摩尔当量H2SO4的发烟硫酸，
含量为相对于式(1)化合物的1-2倍摩尔当量HNO3的发烟硝酸。


6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·贝西耶，安娜·库勒萨，保罗·汉塞尔曼，克里斯托夫·艾力格，莎拉·菲利格，
申请(专利权)人：隆萨有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH