改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法技术

本申请公开了一种改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法，由pH值为2.5～2.9的磷酸盐缓冲溶液和甲醇组成，并进行梯度洗脱，我方申请还包括了对于系统适用性溶液的配置。使用本分离方法，可以有效分离盐酸咪达普利当中的各个成分，且分析时间适宜，并且系统适用性溶液能起到很好的定位作用。

Improved separation method of related substances of midApril hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法
本专利技术涉及改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法及其应用。
技术介绍
盐酸咪达普利（ImidaprilHydrochloride），化学名为(-)-(4S)-3-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，分子式为C20H27N3O6·HCl，分子量为441.97，结构式如下所示：。盐酸咪达普利为白色结晶，无臭或略有特异的臭味。在甲醇中易溶，在水中溶解，在无水乙醇中略溶，在乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚或环己烷中几乎不溶。熔点为208～213℃（熔融时同时分解）。盐酸咪达普利属于抗高血压药，是血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEIs）。其降压的机制可能是：口服后，在体内转换成活性代谢物咪达普利拉，后者可抑制ACE的活性，阻止血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ，使外周血管舒张，降低血管阻力，产生降压作用。在盐酸咪达普利的原料药生产或制剂过程当中，会产生一些杂质，沿用了欧洲药典的编号，目前所知的主要杂质如下表所示：现有的技术在日本药典中公开了一种分离方法，其色谱柱为C8色谱柱，规格为150*4.6mm，5μm，流动相为磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使溶解，用磷酸调pH2.7)-甲醇（60:40)，检测波长为215nm，调节流速使盐酸咪达普利的保留时间约8min，溶剂为水-甲醇（60:40）。但是该条件下虽然原料、中间体及各杂质均能检出，但其中M-2分析时间较长，杂质F与RSS异构体分离度不符合要求，另外，该检测方法需要配置所有杂质的对照品溶液，但是有一些杂质不太好获得且存在着检测成本较高、实验操作步骤较为复杂的问题。因此，在现今技术存在上述问题的情况下，研发出一种改进的盐酸咪达普利有关物质的分离检测方法并符合能够有效分离有关物质，并且成本低廉操作简单的方法非常有意义。
技术实现思路
本申请的主要目的是提供一种改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法。我方技术方案是基于在现有技术中存在着不能有效分离杂质F与RSS异构体的问题进行的改进。并自配了系统适用性溶液，优化了相关方案而成的。本申请采用了以下技术方案：改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法，所使用的色谱柱为C8或者C18色谱柱，流动相由pH值为2.5～2.9的磷酸盐缓冲溶液和甲醇组成，并进行梯度洗脱。其中pH值以2.7为最优，流动相可以分为A、B两相，二者可以互换，流动相A和B选自下列溶液组合之一：流动相A：磷酸盐缓冲液和甲醇，体积比50：50，流动相B：磷酸盐缓冲液和甲醇，体积比70:30；流动相A：磷酸盐缓冲液，流动相B：甲醇。我方技术方案的一种方案是加入磷酸调节pH值为2.7的0.01mol/L的磷酸盐缓冲溶液和甲醇为流动相A，磷酸盐缓冲溶液和甲醇的体积比为50:50，以加入磷酸调节pH值为2.7的0.01mol/L的磷酸盐缓冲溶液和甲醇为流动相B，磷酸盐缓冲溶液和甲醇的体积比为70:30，所述梯度洗脱的程序如下所示：其中，分离方法的步骤包括有：（1）系统适用性溶液的制备：取盐酸咪达普利对照品适量，加磷酸盐缓冲液溶解制成每1ml中含0.45～0.55mg的溶液，在60～90℃水浴中加热1～5小时，放冷即得；（2）供试品溶液的制备：取本品适量，加稀释液溶解制成每1ml中含0.45～0.55mg的溶液，作为供试品溶液；（3）对照溶液的制备：量取供试品溶液，用稀释液定量稀释制成每1ml含5μg的溶液，作为对照溶液；（4）测定：按照前述的流动相比例以及梯度洗脱程序，取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，调节流速使盐酸咪达普利峰的保留时间约为12min，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。其中，所要分离的有关物质主要是杂质F以及RSS异构体，二者结构如
技术介绍
的表中所示。优选的，上述的液相色谱的分析条件包括以下（ⅰ）至（ⅷ）中的一项或者多项：（ⅰ）色谱柱的规格为4.6*150mm，5um，（ⅱ）色谱柱的型号为InertsilC8或者UltimateXB-C18，（ⅲ）色谱柱温度为35±5℃，（ⅳ）流动相比例的变换范围：±2%，（ⅴ）流速为1.2～2.0ml/min，（ⅵ）进样量为10～30μl，（ⅶ）波长范围210～220nm。优选的，进样量为20μl。本申请还包括了此分离方法在药物杂质分离当中的应用。由于采用以上技术方案，本申请的有益效果在于：1.在我方申请的条件下，盐酸咪达普利中的有关物质均能有效分离，且分离时间适宜。2.系统适用性溶液的配置过程中，使得盐酸咪达普利产生了杂质C和F，无需再额外配置或添加杂质C和F对照品，从而节省了成本，简化了分离流程。3.本申请的系统适用性溶液定位作用良好。附图说明图1是我方实施例1的分离检测色谱图；图2是我方实施例2的分离检测色谱图；图3是我方实施例3的分离检测色谱图；图4是我方实施例4的分离检测色谱图。具体实施方式下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。实施例1改进的盐酸咪达普利中有关物质的分离方法，包括以下步骤：（1）系统适用性溶液的制备：取盐酸咪达普利对照品适量，加磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.0g，磷酸氢二钾0.025g，加水溶解至100ml）制成每1ml中含0.5mg的溶液，在90℃水浴中加热2小时，放冷即得；（2）供试品溶液的制备：取盐酸咪达普利适量，加稀释液[磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解至1000ml，用磷酸调节pH值至2.7）-甲醇（64：36）]溶解制成每1ml中含0.50mg的溶液，作为供试品溶液；（3）对照溶液的制备：量取供试品溶液，用稀释液定量稀释制成每1ml含5μg的溶液，作为对照溶液；（4）测定：色谱柱：InertsilC8；4.6×150mm×5μm，按照体积比，流动相A：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至2.7）-甲醇（50∶50）。流动相B：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至2.7）-甲醇（70∶30），按梯度洗脱；检测波长：215nm；流速：1.6ml/min；柱温：30℃。所述梯度洗脱的程序如下所示：按照前述的流动相比例以及梯度洗脱程序，取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，调节流速使盐酸咪达普利峰的保留时间约为12min，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法，其特征在于，所使用的色谱柱为C8或者C18色谱柱，流动相由pH值为2.5～2.9的磷酸盐缓冲溶液和甲醇组成，并进行梯度洗脱，还包括了对系统适用性溶液进行前处理的步骤，所述的有关物质包括有杂质F、RSS异构体，其中，杂质F的结构如下式所示/n

【技术特征摘要】
1.改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法，其特征在于，所使用的色谱柱为C8或者C18色谱柱，流动相由pH值为2.5～2.9的磷酸盐缓冲溶液和甲醇组成，并进行梯度洗脱，还包括了对系统适用性溶液进行前处理的步骤，所述的有关物质包括有杂质F、RSS异构体，其中，杂质F的结构如下式所示

，
RSS异构体的结构如下式所示

。


2.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述pH值为2.7。


3.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述对系统适用性溶液进行前处理是将其在60～90℃水浴中加热1～5小时。


4.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述流动相分为A和B两相，流动相A和B选自下列溶液组合之一：
流动相A：磷酸盐缓冲液和甲醇，体积比50：50，流动相B：磷酸盐缓冲液和甲醇，体积比70:30；
流动相A：磷酸盐缓冲液，流动相B：甲醇。


5.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，以加入磷酸调节pH值为2.7的0.01mol/L的磷酸盐缓冲溶液和甲醇为流动相A，磷酸盐缓冲溶液和甲醇的体积比为50:50，以加入磷酸调节pH值为2.7的0.01mol/L的磷酸盐缓冲溶液和甲醇为流动相B，磷酸盐缓冲溶液和甲醇的体积比为70:30，所述梯度洗脱的程序如下所示：

。


6.改进的盐酸咪达普利中有关物质的分离方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）系统适用性溶液的制备：取盐酸咪达普利对照品适量，加磷酸盐缓...

【专利技术属性】
技术研发人员：张瑜，何莉，孙关军，雷文枚，余园，
申请(专利权)人：湖南九典制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43