用盐稳定的胺和有机酸的液体制剂制造技术

本发明专利技术提供了药学活性成份稳定的液体制剂，以及其稳定方法。含有携带伯或仲氨基(其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分)的药学活性成份、有机酸和盐的液体制剂，所述液体制剂基本上不含药学活性成份与有机酸的反应产物。

Liquid preparations of amines and organic acids stabilized with salts

【技术实现步骤摘要】
用盐稳定的胺和有机酸的液体制剂本申请是申请日为2013年6月26日、申请号为201380044649.7、题目为“用盐稳定的胺和有机酸的液体制剂”的分案申请。
本专利技术涉及稳定的液体制剂、通过冷冻干燥该液体制剂获得的冷冻干燥制剂以及稳定化方法等等，其中，所述液体制剂含有携带伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和盐。专利技术背景“携带伯或仲氨基的药学活性成份”广泛地用作各种疾病的药学活性成份。例如，专利文献1描述了下式所代表的化合物或其盐，作为治疗或预防消化性溃疡、胃炎、糜烂性食管炎等等的药剂。其中，r1是任选与苯环或杂环缩合的单环含氮杂环基团，所述任选与苯环或杂环缩合的单环含氮杂环基团任选具有取代基，r2是任选取代的C6-14芳基、任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基，r3和r4各自是氢原子，或r3和r4中的一个是氢原子，另一个是任选取代的低级烷基、酰基、卤素原子、氰基或硝基，r5是烷基。专利文献2描述了稳定的药物组合物，其含有携带伯或仲氨基的非肽药学活性成份、赋形剂和酸性化合物等等。专利文献1∶WO2007-026916专利文献2∶WO2010-013823
技术实现思路
本专利技术解决的问题本专利技术的一个目的是，提供稳定的药物组合物，以及稳定方法等等，所述药物组合物尤其使用携带伯或仲氨基的药学活性成份作为液体制剂的活性成份。解决问题的方法当具有优良药理学活性的化合物作为药学活性成份时，考虑到固体(粉末、晶体等等)化合物的稳定性、溶解度、结晶等等，有时选择与有机酸形成为盐的有机酸盐化合物。已知的是，为了使固体稳定，使携带伯或仲氨基的药学活性成份，例如，下述化合物A，转变为有机酸盐(例如，富马酸盐)。然而，本专利技术的专利技术人发现，由于有机酸游离到液体中，含有盐作为原料的液体制剂具有化合物的稳定性减弱的问题。当由携带伯或仲氨基的药学活性成份的有机酸盐化合物作为原料来制备液体制剂时，有机酸由药学活性成份的有机酸盐化合物游离到液体中，并且与药学活性成份的伯或仲氨基进行共价键反应，得到类似物形式的加合物。因此，为了使含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸的液体制剂稳定，本专利技术的专利技术人进行了深入研究，并且第一次发现，通过向含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸的药物组合物中进一步加入盐，可以获得稳定性更出色的液体制剂，由此完成本专利技术。也就是说，本专利技术涉及下列内容。[1]含有携带伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和盐的液体制剂，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，该液体制剂基本上不含该药学活性成份和该有机酸的反应产物。[2]上述[1]的液体制剂，其是注射液。[3]上述[1]的液体制剂，其中，在70℃保存1周之后，与保存之前相比，所含有的药学活性成份与有机酸的反应产物以百分比计不超过1.8倍。[4]上述[1]的液体制剂，其中，在60℃保存1周之后，与保存之前相比，所含有的药学活性成份与有机酸的反应产物以百分比计不超过1.3倍。[5]上述[1]的液体制剂，其中，该药学活性成份是非肽化合物。[6]上述[5]的液体制剂，其中，该非肽化合物是由式(I)代表的化合物：R1-X-NH-R2(I)其中，R1是有机残基，R2是氢原子或有机残基，X是键或主链中具有1至20个原子的间隔基，条件是，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分。[7]上述[5]的液体制剂，其中，该非肽化合物是由式(II)代表的化合物：其中，Xa和Y相同或不同，并且各自是键或主链中具有1至20个原子的间隔基，Rb1是氢原子或任选取代的烃基，R3是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R4、R5和R6相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、卤素原子、氰基或硝基。然而，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分。[7-1]上述[5]的液体制剂，其中，该非肽化合物是由式(III)代表的化合物：其中，R1a是任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶基：(i)任选被1-5个卤素取代的C1-6烷基，和(ii)任选被1-5个卤素原子取代的C1-6烷氧基，R2a是(1)任选被1至5个选自下列的取代基取代的苯基：(i)卤素原子，和(ii)任选被1-5个卤素原子取代的C1-6烷基，或(2)任选被1至4个选自下列的取代基取代的吡啶基：(i)卤素原子，和(ii)任选被1-5个卤素原子取代的低级烷基，R3a和R4a各自是氢原子，且R5a是甲基。[8]上述[5]的液体制剂，其中，该非肽化合物是：1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺、1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺、1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺、1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。[9]制备上述[1]的液体制剂的方法，该方法包括下列步骤：将药学活性成份的有机酸盐以及盐溶解或悬浮在溶剂中。[9-1]上述[9]的制备方法，其中，该有机酸盐是与α,β-不饱和羧酸形成的盐。[9-2]上述[9]的制备方法，其中，该有机酸盐是与式(IV)所代表的化合物形成的盐或与抗坏血酸形成的盐，式(IV)中，R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、卤素原子、C1-6烷氧基-羰基或C1-6烷氧基，或R11和R12一起形成任选取代的环。[10]上述[1]的液体制剂，其中，该有机酸是α,β-不饱和羧酸。[10-1]上述[1]的液体制剂，其中，该有机酸是由式(IV)代表的化合物：其中，R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、卤素原子、C1-6烷氧基-羰基或C1-6烷氧基，或R11和R12一起形成任选取代的环，或抗坏血酸。[11]上述[1]的液体制剂，其中，该有机酸是一种以上选自下列的有机酸：抗坏血酸、苯甲酸、山梨酸、富马酸和马来酸。[12]上述[1]的液体制剂，其中，该盐是一种以上选自下列的盐：氯化物盐和溴化物盐。[13]上述[1]的液体制剂，其中，该盐是金属卤化物。[14]上述[1]的液体制剂，其中，该盐是一种以上选自下列的盐：氯化钠、氯化钙、氯化镁、溴化钠和溴化钙。[15]上述[1]的液体制剂，其中，该pH值是生理学可接受的pH值。[本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有携带伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和盐的液体制剂，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，该液体制剂基本上不含所述药学活性成份与所述有机酸的反应产物。/n

【技术特征摘要】
20120627 JP 2012-1447501.含有携带伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和盐的液体制剂，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，该液体制剂基本上不含所述药学活性成份与所述有机酸的反应产物。


2.根据权利要求1的液体制剂，其是注射液。


3.根据权利要求1的液体制剂，其中，在70℃储存1周之后，与储存之前相比，所含有的药学活性成份与有机酸的反应产物不超过1.8倍％。


4.根据权利要求1的液体制剂，其中，在60℃储存1周之后，与储存之前相比，所含有的药学活性成份与有机酸的反应产物不超过1.3倍％。


5.根据权利要求1的液体制剂，其中，该药学活性成份是非肽化合物。


6.根据权利要求5的液体制剂，其中，该非肽化合物是由式(I)代表的化合物：
R1-X-NH-R2(I)
其中，R1是有机残基，R2是氢原子或有机残基，X是键或主链中具有1至20个原子的间隔基，条件是，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分。


7.根据权利要求5的液体制剂，其中，该非肽化合物是由式(II)代表的化合物：



其中，Xa和Y相同或不同，并且各自是键或主链中具有1至20个原子的间隔基，Rb1是氢原子或任选取代的烃基，R3是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，且R4、R5和R6相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、卤素原子、氰基或硝基，条件是，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分。


8.根据权利要求5的液体制剂，其中，该非肽化合物是1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺、1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺、1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺、1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。


9.制备根据权利要求1的液体制剂的方法，该方法包括下列步骤：将所述药学活性成份的有机酸盐以及盐溶解或悬浮在溶剂中。


10.根据权利要求1的液体制剂，其中，该有机酸是由式(IV)代表的化合物或抗坏血酸，



式(IV)中，R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、卤素原子、C1-6烷氧基-羰基或C1-6烷氧基，或R11和R12一起形成任选取代的环。


11.根据权利要求1的液体制剂，其中，该有机酸是一种以上选自下列的有机酸：抗坏血酸、苯甲酸、山梨酸、富马酸和马来酸。


12.根据权利要求1的液体制剂，其中，该盐是一种以上选自下列的盐：氯化物盐和溴化物盐。


13.根据权利要求1的液体制剂，其中，该盐是金属卤化物...

【专利技术属性】
技术研发人员：池田惠，堀内昌平，佐藤智美，中井慎一郎，清岛健一郎，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP