一种减毒增效的长春瑞滨注射液及其抗肺癌应用制造技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，提供了一种减毒增效的长春瑞滨注射液及其制备方法和抗肺癌应用。该注射液含有长春瑞滨5‑10mg/ml，甲硫氨酸25‑50mg/ml和维生素B1 0.5‑1mg/ml。本发明专利技术的长春瑞滨注射液因显著降低了其对血管内皮细胞的刺激，从而在输液结束后无须生理盐水冲洗静脉，有利于提高患者用药的依存性。

Vinorelbine injection and its application in anti lung cancer

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparations, and provides a vinorelbine injection for reducing toxicity and enhancing efficiency, a preparation method and an application of anti lung cancer. The injection contains vinorelbine 5-10mg / ml, methionine 25-50mg / ml and vitamin B1 0.5-1mg/ml. The vinorelbine injection of the invention can significantly reduce the stimulation of vinorelbine to the vascular endothelial cells, so that after the infusion, the vein does not need to be flushed with normal saline, which is conducive to improving the dependence of patients on drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种减毒增效的长春瑞滨注射液及其抗肺癌应用
本专利技术属于药物制剂
，具体而言，涉及一种减毒增效的长春瑞滨注射液及其制备方法和抗肺癌应用。
技术介绍
长春瑞滨(vinorelbine)是第3代长春碱类抗肿瘤药物,因其神经毒性较小而广泛用于非小细胞肺癌等肿瘤患者的治疗，并且成为众多一线化疗方案的主要组成药物。虽然长春瑞滨抗肿瘤作用强大、用途广泛，但也有不少不良反应，最常见的为化疗性静脉炎。炎症反应常累及穿刺静脉及肢体,药物外渗可引起局部皮肤红肿疼痛,甚至可能出现坏死。有文献报道，静脉化疗时局部静脉炎的发生率可达57.6％，有的甚至高达80.4％(张润萍.化疗性静脉炎的防护与治疗进展[J].现代中西医结合杂志，2011，20(30)：3898-3900.)。静脉炎不仅可以引起败血症，增加病死率，同时也加大了护理人员静脉穿刺的难度，影响化疗方案的顺利实施。长春瑞滨致外周静脉组织损伤存在多种因素，其中药物因素起主要作用。已有的文献报道，长春瑞滨通过刺激血管内皮细胞、血小板及嗜碱性粒细胞，导致组织胺、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、5-HT等介质释放，造成血管运动挛缩或扩张，血管通透性增高，组织炎性渗出，使静脉周围局部皮肤组织充血、紫癜、红斑、水疱，严重时引起组织坏死或溃疡(张仙爱，刘敏，兰娟，等.预防诺维本所致静脉炎的研究进展[J].现代肿瘤医学，2005，13(1):138.)。另外，长春瑞滨可使血管内二氧化碳蓄积，血管通透性升高，药物容易渗入皮下间隙，导致局部浓度过高，破坏了细胞内外渗透压平衡，同时使局部pH值改变，引起毛细血管痉挛，局部供血减少，导致局部组织缺血缺氧而容易引发局部静脉炎，局部溃烂或坏死(罗莉蓉.长春瑞滨化疗所致静脉炎的防治及护理[J].肿瘤预防与治疗，2009，22(1):107-110.)。目前，长春瑞滨致静脉炎的防治主要有物理疗法、中药外敷和西药治疗。物理疗法包括以穿刺部位为起点沿血管走向用冰袋冷敷，或用毛巾热敷；中药外敷是将药材碾碎加醋溶解调成糊状并涂敷于穿刺静脉周围；然而这两种方法的效果都不是很理想。西药治疗法中，大部分临床防治采用的是地塞米松注射液，能明显降低长春瑞滨所致静脉炎的发生率。但是，地塞米松作为激素类药物具有众多毒副作用，比如医源性库欣综合征面容和体态、体重增加、下肢浮肿、紫纹、易出血倾向、创口愈合不良、痤疮、月经紊乱、肱或股骨头缺血性坏死、骨质疏松及骨折(包括脊椎压缩性骨折、长骨病理性骨折)、肌无力、肌萎缩、低血钾综合征、胃肠道刺激(恶心、呕吐)、胰腺炎、消化性溃疡或穿孔、糖耐量减退和糖尿病加重等。有时患者在停用地塞米松后出现头晕、昏厥倾向、腹痛或背痛、低热、食欲减退、恶心、呕吐、肌肉或关节疼痛、头疼、乏力、软弱等症状。
技术实现思路
本专利技术人在临床用药过程意外地发现，患有脂肪肝的非小细胞肺癌患者静脉输注长春瑞滨注射液时，保肝药物甲硫氨酸维B1注射液对长春瑞滨所致输液性静脉炎具有一定的预防作用，可使长春瑞滨引起的静脉炎疼痛程度降低，疼痛持续时间缩短。基于上述临床发现，专利技术人通过动物实验做了进一步的研究，结果显示：在提高甲流氨酸用药剂量同时减少维生素B1剂量，并与长春瑞滨一起配制成注射液，所得注射液在静脉给药时能有效减轻长春瑞滨对血管内皮细胞的刺激，从而显著降低了静脉炎的发生率。另外，细胞试验显示，甲硫氨酸维生素B1的加入可促进长春瑞滨对肺癌细胞的抑制活性。因此，本专利技术的技术目的在于提供一种减毒增效的长春瑞滨注射液及其制备方法和抗肺癌应用。具体地，实现本专利技术目的的技术方案如下：一种抗肺癌的长春瑞滨注射液，该注射液含有长春瑞滨5-10mg/ml，甲硫氨酸25-50mg/ml和维生素B10.5-1mg/ml。作为本专利技术进一步优选的技术方案，该注射液含有长春瑞滨10mg/ml，甲硫氨酸40-50mg/ml和维生素B10.5-1mg/ml。需要说明的是，长春瑞滨的化学名为3′,4′-二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春花碱，在水中的溶解性较差，制备成注射液时采用的是长春瑞滨的可药用盐。因此，本专利技术中涉及的长春瑞滨可以为长春瑞滨游离碱，也可以是长春瑞滨可药用盐。如果采用长春瑞滨可药用盐，则其用量以长春瑞滨计，以保证活性成分的有效用药量。在目前所有研究的长春瑞滨可药用盐中，重酒石酸长春瑞滨的物理化学性质最为稳定，水溶性也很好，适合制备成一定浓度的注射液。因此，本专利技术所述的长春瑞滨可药用盐优选为重酒石酸长春瑞滨。重酒石酸长春瑞滨是一分子的长春瑞滨与两分子的酒石酸的结合物，其化学结构式如下所示。另外，本专利技术还提供了一种上述长春瑞滨注射液的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将甲硫氨酸加入75％-95％处方量的注射用水中，再加维生素B1，搅拌至完全溶解，调节pH值至5.0-5.5，得到药液A；(2)在药液A中加入长春瑞滨，搅拌至长春瑞滨完全溶解，加入余量注射用水定容，灭菌，得到长春瑞滨注射液。由于甲硫氨酸维生素B1减轻了长春瑞滨对血管内皮细胞的刺激，增强了长春瑞滨对肺癌细胞的抑制活性，因此本专利技术还提供了如下新用途的技术方案：(1)甲硫氨酸维生素B1组合物在制备预防长春瑞滨所致输液性静脉炎的药物中的应用，其中所述组合物中甲硫氨酸与维生素B1的重量比为(25-100)：1。进一步优选地，所述组合物中甲硫氨酸与维生素B1的重量比为(50-100)：1。(2)甲硫氨酸、维生素B1和长春瑞滨组成的活性成分组合物在制备抗肺癌药物中的应用，其中所述活性成分组合物中甲硫氨酸、维生素B1与长春瑞滨的重量比为1：(25-50)：(0.5-1)。与现有技术相比，本专利技术提供的长春瑞滨注射液具有如下优点和进步性：(1)甲硫氨酸维生素B1的加入，不仅有效减轻长春瑞滨对血管内皮细胞的刺激，而且增强了长春瑞滨对肺癌细胞的抑制活性，达到了减毒增效的协同效果。(2)原研厂家的长春瑞滨注射液在使用前，必须溶于生理盐水并于短时间内(15-20分钟)静脉输入，然后输入大量生理盐水冲洗静脉，给患者带来了不必要的心理痛苦和生理痛苦。而本专利技术的长春瑞滨注射液因显著降低了其对血管内皮细胞的刺激，从而在输液结束后无须生理盐水冲洗静脉，有利于提高患者用药的依存性。具体实施方式下面结合具体的制备实施例和试验例对本专利技术的技术方案和技术效果进行清楚、完整地描述，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的保护范围。另外，实施例或试验例中未注明具体技术操作步骤或条件者，均按照本领域内的文献所描述的一般技术条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。实施例1：长春瑞滨注射液的制备(VIN：Met：VB1＝10:50:1)(1)称取50g甲硫氨酸，加入800ml注射用水中，搅拌至完全溶解，再加1g维生素B1搅拌溶解，调节pH值至5.0，得到药液A；(2)在药液A中加入10g重酒石酸长春瑞滨(加入量以游离碱计为10g)，搅拌至长春瑞滨完全溶解，加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肺癌的长春瑞滨注射液，其特征在于，该注射液含有长春瑞滨5-10mg/ml，甲硫氨酸25-50mg/ml和维生素B10.5-1mg/ml。/n

【技术特征摘要】
1.一种抗肺癌的长春瑞滨注射液，其特征在于，该注射液含有长春瑞滨5-10mg/ml，甲硫氨酸25-50mg/ml和维生素B10.5-1mg/ml。


2.根据权利要求1所述抗肺癌的长春瑞滨注射液，其特征在于，该注射液含有长春瑞滨10mg/ml，甲硫氨酸40-50mg/ml和维生素B10.5-1mg/ml。


3.根据权利要求1或2所述抗肺癌的长春瑞滨注射液，其特征在于，所述的长春瑞滨为长春瑞滨或长春瑞滨可药用盐，长春瑞滨可药用盐用量以长春瑞滨计。


4.根据权利要求3所述抗肺癌的长春瑞滨注射液，其特征在于，所述的长春瑞滨可药用盐为重酒石酸长春瑞滨。


5.一种如权利要求1所述长春瑞滨注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将甲硫氨酸加入75％-95％...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏永富，王蔚琛，
申请(专利权)人：滨州医学院附属医院，
类型：发明
国别省市：山东;37