本发明专利技术涉及1‑(2，4‑二氯苄基)‑N‑(2，6‑二氟苯基)‑1H‑吲哚‑3‑甲酰胺晶型C以及制备和表征这些晶型的方法、含有这些多晶型物的组合物以及这些组合物的用途。本发明专利技术的药物晶型克服了以其它晶型存在的式I化合物由于引湿性等原因导致药物不稳定的问题，可局部给药、皮肤(皮内)给药或透皮给药于皮肤或粘膜。
Formamide crystal
【技术实现步骤摘要】
甲酰胺晶体
本专利技术涉及了一种式(I)的化合物1-(2,4-二氯苄基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺晶型C以及制备和表征这些晶型的方法、含有这些多晶型物的组合物以及这些这些组合物的用途。
技术介绍
肥大细胞可通过释放过敏介质导致过敏或者过敏性反应，它还参与有获得性和先天性免疫和自身免疫以及细菌感染免疫。此外研究表明肥大细胞除了与过敏炎症，例如支气管哮喘、过敏性鼻炎和结膜炎、湿疹、角化病等相关之外还与中枢神经系统疾病、一些肿瘤的发生以及代谢紊乱和非过敏导致的炎性疾病有关。炎症是导致糖尿病患者血脂异常、神经病变等并发症的重要因素。所以肥大细胞稳定剂对预防和缓解糖尿病有关的病症有一定的作用。WO2017/123826描述具有药理性质的肥大细胞稳定剂。其中所公开的肥大细胞稳定剂的一个实例为1-(2,4-二氯苄基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。但是1-(2,4-二氯苄基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺未经重结晶的原料，极其易吸潮，导致原料不稳定。并且，其在制备局部给药制剂中由于溶解性和颗粒均匀度达不到发挥有效剂量的所需浓度，造成难于制成有效局部给药制剂。
技术实现思路
基于上述现有技术的缺陷，基于药物稳定和局部给药制剂的需求，本专利技术提供式I化合物1-(2,4-二氯苄基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的晶型C为无水晶型，其通过由Cu-Ka放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱来表征，该图谱包括2θ:7.66,8.27,9.06,13.27,14.34,14.88,15.34,16.57,16.80,21.05,22.21,22.61,23.09,28.77和29.10°位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2°的误差幅度。优选，所述的1-(2，4-二氯苄基)-N-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺晶型C，通过TGA/DSC来表征，在该热分析中，晶型C表现出在179.5℃(起始温度)处有一个吸热峰。其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度。本专利技术进一步提供一种权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，所述方法包括将A晶型或其他晶型的化合物MCS-01在有机溶剂中，控温析晶2～48h，过滤，干燥，得到化合物MCS-01的晶型C。优选地，所述的化合物MCS-01晶型C的制备方法，其特征在于有机溶剂包括醇类、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、正庚烷中的任意一种或其混合溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂，优选乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、正庚烷中的任意一种或其混合溶剂，或与水的混合溶剂，尤其优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、水中的任一种溶剂或其混合溶剂。优选地，所述的化合物MCS-01晶型C的制备方法，其特征在于任意一种溶剂或其混合溶剂的量按照A晶型或其他晶型的化合物MCS-01重量的10～200倍为标准，优选20～100倍。更进一步优选地，所述的化合物MCS-01晶型C的制备方法，其特征在于任意一种混合溶剂比例为49/1～1/19，优选19/1～1/9。更进一步优选地，所述的化合物MCS-01晶型C的制备方法，其特征在于控温温度为-20～50℃，优选-10～30℃。更进一步优选地，所述的化合物MCS-01晶型C的制备方法，其特征在于搅拌时间为2～48h，优选16～24h。更进一步优选地，所述的化合物MCS-01晶型C的制备方法，其特征在于干燥温度为10～80℃，优选40～60℃。本专利技术还提供所述的1-(2，4-二氯苄基)-N-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺多晶型物在制备用于肥大细胞稳定剂的药物的用途。进一步地，所述的1-(2，4-二氯苄基)-N-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺多晶型物在制备用于治疗与肥大细胞相关的各种疾病、紊乱或病症的药物的用途。进一步地，所述的1-(2，4-二氯苄基)-N-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺多晶型物用作肥大细胞稳定剂的药物可用于包括但不限于延迟外周糖尿病神经病变(PN)的发作、逆转或降低有需要的个体获得外周糖尿病神经病变的风险，还可以用于延迟患有糖尿病的个体的伤口的发作、降低其发展的风险或加速其愈合。进一步地，所述的1-(2，4-二氯苄基)-N-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺多晶型物用于制备预防患有糖尿病的个体中基质金属肽酶9(MMP-9)增加，加速足部溃疡愈合的药物。本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-3中任一项所述的晶型以及一种以上药学上可接受的赋形剂。本专利技术的有益效果为：本专利技术的药物晶型克服了以其它晶型存在的式I化合物由于引湿性等原因导致药物不稳定的问题。本专利技术的药物晶型可局部给药、皮肤(皮内)给药或透皮给药于皮肤或粘膜。用于该目的的典型的剂型包括胶体、水凝胶、洗液、溶液、霜剂、软膏、隔离剂、敷料剂、泡沫、薄膜、皮肤贴片、晶片、埋植剂、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。附图说明图1为本专利技术提供的1-(2，4-二氯苄基)-N-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺无水晶型C的XRPD图谱。图2为本专利技术提供的1-(2，4-二氯苄基)-N-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺无水晶型C的TGA/DSC热分析图谱。图3为本专利技术提供的1-(2，4-二氯苄基)-N-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺无水晶型C的PLM图。具体实施方式实施例1：10g化合物1-(2，4-二氯苄基)-N-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺加入200mL甲醇，加热至50℃搅拌0.5h，过滤，滤液冷却至5℃保温搅拌析晶18h，过滤，在50℃真空干燥6h，得到8.84g晶型C产品，收率88.4％。实施例2：10g化合物1-(2，4-二氯苄基)-N-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺加入600mL乙醇，加热至70℃搅拌0.5h，过滤，滤液冷却至5℃保温搅拌析晶18h，过滤，在50℃真空干燥8h，得到8.82g晶型C产品，收率88.2％。实施例3：10g1-(2，4-二氯苄基)-N-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺加入800mL乙醇，加热至70℃搅拌0.5h，过滤，滤液冷却至-10℃保温搅拌析晶16h，过滤，在60℃真空干燥6h，得到8.90g晶型C产品，收率89.0％。实施例4：10g1-(2，4-二氯苄基)-N-(2，6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺加入800mL乙醇，加热至70℃搅拌0.5h，过滤，滤液冷却至20℃保温本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物1-(2,4-二氯苄基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的晶型C为无水晶型，其通过由Cu-Ka放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱来表征，该图谱包括2θ:7.66,8.27,9.06,13.27,14.34,14.88,15.34,16.57,16.80,21.05,22.21,22.61,23.09,28.77和29.10°位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2°的误差幅度。/n
【技术特征摘要】
1.式I化合物1-(2,4-二氯苄基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的晶型C为无水晶型，其通过由Cu-Ka放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱来表征，该图谱包括2θ:7.66,8.27,9.06,13.27,14.34,14.88,15.34,16.57,16.80,21.05,22.21,22.61,23.09,28.77和29.10°位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2°的误差幅度。
2.根据权利要求1所述的1-(2,4-二氯苄基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺晶型C，通过TGA/DSC来表征，在该热分析中，晶型C表现出在179.5℃(起始温度)处有一个吸热峰。其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度。
3.一种权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，所述方法包括将A晶型或其他晶型的化合物MCS-01在有机溶剂中，控温析晶2～48h，过滤，干燥，得到化合物MCS-01的晶型C。
4.根据权利要求3所述的化合物MCS-01晶型C的制备方法，其特征在于有机溶剂包括醇类、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、正庚烷中的任意一种或其混合溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂，优选乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、正庚烷中的任意一种或其混合溶剂，或与水的混合溶剂，尤其优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、水中的任一种溶剂或其混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的化合物MCS-01晶型C的制备方法，其特征在于任意一种溶剂或其混合溶剂的量按照A晶型或其他晶型的化合物MCS-01重量的10～200倍为标准，优选20～100倍。
【专利技术属性】
技术研发人员：刘培岩，左保燕，马建佳，陶秀梅，陈鹏，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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