环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了环多肽2‑苯乙烯基‑5‑吡咯烷酮‑2‑酰胺衍生物、制备方法及其应用，属于医药领域，环多肽2‑苯乙烯基‑5‑吡咯烷酮‑2‑酰胺衍生物可以用对氟苯胺、3‑对氯苯基丙烯醛、Z‑2‑溴甲基‑3‑对氯苯基丙烯酸、环己基异腈通过多组分缩合与关环串联一锅法反应得到。活性测试证明，本发明专利技术得到的环多肽2‑苯乙烯基‑5‑吡咯烷酮‑2‑酰胺衍生物是一种适合的抗肿瘤候选药物，尤其是作为抗宫颈癌治疗的候选药物。相对于阳性对照药品顺铂，提高了药物对癌细胞的抑制活性。本发明专利技术的制备方法简单，原料易得，合成路线收率高，并且操作过程简便。本发明专利技术所述化合物在抗肿瘤药物开发应用方面具有广阔的前景。

Cyclopeptide 2-styryl-5-pyrrolidone-2-amide derivative, preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物、制备方法及其应用
本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物、制备方法及其应用。
技术介绍
具有高效、低毒、广谱等生物活性的吡咯环，广泛存在于动植物体内和微生物代谢产物中，有着广泛的医药活性，包括抗菌、消炎、抗病毒及抗肿瘤活性，也有着广泛的农药活性，包括杀菌、除虫活性，植物生长调节活性，以及昆虫的驱避、拒食和引诱活性等。吡咯烷酮也是其中重要的一类化合物，据文献报道其衍生物可用作抗毒蕈碱、抗癫痫、抗艾滋和抗病毒的药物；并且吡咯烷酮类衍生物作为一类非常重要的药物中间体，其在医药、农药、化工等领域也有着广泛应用，目前广泛用于合成抗癌和抗病毒活性化合物、抗组胺剂和速激肽阻抗剂、催眠镇静药佐匹克隆类似物、HIV蛋白酶阻抗剂等。吡咯烷酮类化合物应用广泛，但其合成方法多采用分步法，其合成过程繁琐，步骤多且收率较低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有明显抗肿瘤活性，对宫颈癌细胞有明显抑制作用，能增加肿瘤细胞的凋亡率的化合物及这种化合物的制备方法和用途。为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：本专利技术提供一种环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：本专利技术还提供所述的环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物的制备方法，通过多组分缩合与关环反应串联一锅法合成。进一步的，所述制备方法包括以下步骤：步骤一、将对氟苯胺和3-对氯苯基丙烯醛置于反应容器中，加入甲醇，搅拌半小时；步骤二、待有沉淀产生后，依次加入干燥的Z-2-溴甲基-3-对氯苯基丙烯酸和环己基异腈，室温反应24小时；步骤三、TLC监测聚合反应完全后，加入碳酸钾，升温至60℃回流反应12小时，TLC监测关环反应完全；步骤四、过滤，滤液置于冰箱中冷冻过夜，待固体析出完全后抽滤，水洗，并用乙醚重结晶得到产物。进一步的，步骤一中对氟苯胺和3-对氯苯基丙烯醛的摩尔比为1:1，每摩尔对氟苯胺加入5毫升甲醇。进一步的，步骤二中Z-2-溴甲基-3-对氯苯基丙烯酸和环己基异腈的摩尔比为1:1。进一步的，步骤三中碳酸钾与对氟苯胺的摩尔比为1.5:1。本专利技术提供一种包含环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺的药物组合物，其包含0.01％-5％的环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物和95％-99.99％的药学上可接受的辅料。本专利技术提供包含环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物的注射用组合物，其包含0.01％-5％的环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物和95％-99.99％的药学上可接受的辅料，所述的药学上可接受的辅料包含增溶剂。所述的药学上可接受的辅料还包含pH调节剂。所述注射用组合物优选为冻干粉针剂。所述的pH调节剂为氢氧化钠，使得环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物转变为钠盐形式，以制备成冻干粉针剂。其中的转变为部分转变或全部转变。本专利技术提供一种制剂，具体如下：一种冻干粉针剂，由0.01－5％的环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物及95％－99.99％的药学上可接受的辅料制备而成；其中，药学上可接受的辅料包含作为pH调节剂的氢氧化钠，其能使得环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物转变为钠盐形式。其中的转变为部分转变或全部转变。所述的部分转变为至少20％、30％、40％、50％、60％或80％转变为钠盐形式。本专利技术还提供所述的环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步的，所述肿瘤为宫颈癌。本专利技术公开了以下技术效果：本专利技术采用多组分缩合与关环反应串联一锅合成新型环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物，没有中间体的分离步骤，故反应总收率升高，总收率为89％，且通过多组分缩合，可以减少反应步骤而获得相应较多的官能团取代。若使用目前已知方法设计合成类似的多官能团取代的吡咯烷酮衍生物，不仅合成步骤较多，导致总收率较低，且部分反应条件也较为严苛。该反应具有反应效率高，避免了分离中间体的损失和麻烦；具有反应条件温和、收率高、操作简便、环境污染小等特点。活性测试证明，本专利技术得到的环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物是一种适合的抗肿瘤候选药物，尤其是作为抗宫颈癌治疗的候选药物。相对于阳性对照药品顺铂，提高了药物对癌细胞的抑制活性。本专利技术的环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物的合成方法简单，原料易得，合成路线收率高，并且操作过程简便。本专利技术所述化合物在抗肿瘤药物开发应用方面具有广阔的前景。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本专利技术所述环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物的合成路线图；图2为本专利技术实施例1所述环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物的氢谱图；图3为本专利技术环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物对宫颈癌C-33A细胞的迁移作用；图4为本专利技术环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物对凋亡因子Bax、Caspase-3的作用。具体实施方式现详细说明本专利技术的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本专利技术的限制，而应理解为是对本专利技术的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。应理解本专利技术中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本专利技术。另外，对于本专利技术中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本专利技术内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本专利技术所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本专利技术仅描述了优选的方法和材料，但是在本专利技术的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。在不背离本专利技术的范围或精神的情况下，可对本专利技术说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本专利技术的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。实施例1环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物，其特征在于，其结构式如式Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物，其特征在于，其结构式如式Ⅰ所示：





2.一种权利要求1所述的环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，通过多组分缩合与关环串联一锅法合成。


3.根据权利要求2所述的环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将对氟苯胺和3-对氯苯基丙烯醛置于反应容器中，加入甲醇，搅拌半小时；
步骤二、待有沉淀产生后，依次加入干燥的Z-2-溴甲基-3-对氯苯基丙烯酸和环己基异腈，室温反应24小时；
步骤三、TLC监测聚合反应完全后，加入碳酸钾，升温至60℃回流反应12小时，TLC监测关环反应完全；
步骤四、过滤，滤液置于冰箱中冷冻过夜，待固体析出完全后抽滤，水洗，并用乙醚重结晶得到产物。


4.根据权利要求3所述的环多...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾小华，朱秀连，王红梅，陈琴华，黄慧敏，魏英，石艺璇，沈流英，郭旭，罗东小，
申请(专利权)人：湖北医药学院，国药东风总医院，
类型：发明
国别省市：湖北;42