一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法和合成方法技术

本发明专利技术提供一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法和合成方法，利用高效液相制备色谱对反应生成的格列美脲中间体及其邻位异构体和间位异构体进行分离；利用3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧‑3‑吡咯啉‑l‑N‑(2‑苯乙基)‑甲酰胺和氯磺酸于80‑150℃高温下反应，并利用高效液相制备色谱进行分离；该分离方法可以有效地将格列美脲中间体及其邻位异构体和间位异构体分离出来，并且合成方法降低了氯磺酸的用量，严格控制反应温度和反应时间可以提高邻位异构体和间位异构体的收率。

Separation and synthesis of an intermediate and isomer of glimepiride

The invention provides a separation method and a synthesis method of the intermediate and isomer of glimepiride, which uses the high performance liquid preparation chromatography to separate the reaction generated intermediate and its orthoisomer and mesoisomer, and uses 3 \u2011 ethyl \u2011 4 \u2011 methyl \u2011 2 \u2011 oxygen \u2011 3 \u2011 pyrroline \u2011 L \u2011 n \u2011 (2 \u2011 phenylethyl) formamide and chlorosulfonic acid to react at 80 \u2011 150 \u2103 The separation method can effectively separate the intermediate of glimepiride and its orthoisomer and meta isomer, and the synthesis method can reduce the dosage of chlorosulfonic acid, and strictly control the reaction temperature and time can improve the yield of orthoisomer and meta isomer.

【技术实现步骤摘要】
一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法和合成方法
本专利技术属于药物中间体异构体分离、合成领域，特别涉及一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法和合成方法。
技术介绍
格列美脲(glimepiride)，化学名称为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，其化学结构如下：格列美脲为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体结合，此受体与ATP敏感的K+(KATP)通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ca2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取，这可能是葡萄糖转运因子1,4两种蛋白质表达作用增加所致。由于格列美脲对心血管KATP通道的作用较弱，故心血管的不良反应亦很少。格列美脲中间体4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯的合成中会产生邻、间位异构体，把邻、间位异构体分离出来进行研究,既能保证4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯的质量，又能为分析质量研究提供杂质，还能为后续异构体合成提供原料。CN109867618A公开一种格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法，该制备方法的第一步就是将3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺与氯磺酸反应，生成4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯(中间体)及其邻、间位异构体，反应方程式如下：通过HPLC监测发现，反应过程中存在邻、间位异构体，但是现有技术没有找到合适的能够将4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯的邻、间位异构体分离的方法。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术提供一种格列美脲中间体及其异构体分离方法和合成方法。本专利技术其中一个方案提供一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法，该分离方法为：利用高效液相制备色谱对反应生成的4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯(中间体)及其邻位异构体和间位异构体进行分离；色谱条件如下：色谱柱：EC-C18；流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝60-80:20-40；检测波长：228nm；柱温：25-30℃；流速：1.0mL/min；等度洗脱。进一步改进的方案中，所述色谱柱的规格为。AgilentPoroshell120EC-C184.6×150mm，4μm。进一步改进的方案中，流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝30：70。进一步改进的方案中，所述柱温为30℃。本专利技术另一方案提供一种格列美脲中间体及其异构体的合成方法，该合成方法包括如下步骤：取3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-l-N-(2-苯乙基)-甲酰胺，加入氯磺酸，加毕，于80-150℃搅拌反应1-5h，HPLC监控反应完全；将反应液加入到冰水中，搅拌析出白色固体，过滤，干燥，利用高效液相制备色谱分离。进一步改进的方案中，所述高效液相制备色谱分离的色谱条件为：色谱柱：EC-C18；流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝60-80:20-40；检测波长：228nm；柱温：25-30℃；流速：1.0mL/min；等度洗脱。进一步改进的方案中，流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝30：70。进一步改进的方案中，所述反应温度为100-130℃，优选为120℃。进一步改进的方案中，所述3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-l-N-(2-苯乙基)-甲酰胺和氯磺酸的摩尔比为1：3-8；优选为1：6。进一步改进的方案中，反应时间为1-3h。本专利技术提供的格列美脲中间体及其异构体的分离方法和合成方法的优点如下：1.本专利技术提供的分离方法可以将4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯及其邻位异构体和间位异构体有效地分离，分离度大于1.5。2.本专利技术提供的合成方法降低了氯磺酸的用量，并且严格控制反应温度和反应时间可以提高邻位异构体和间位异构体的收率，当温度超过150℃时，反应变黑。3.本专利技术提供的合成方法得到的格列美脲中间体及其邻、间位异构体，既能保证质量，又能为分析质量研究提供杂质，还能为后续异构体合成提供原料。具体实施方式实施例1格列美脲中间体及其异构体(4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯的邻位异构体和间位异构体)的分离方法利用高效液相制备色谱对反应生成的4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯(中间体)及其邻位异构体和间位异构体进行分离，色谱条件如下：色谱柱：AgilentPoroshell120EC-C184.6×150mm，4μm流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝70:30；检测波长：228nm；柱温：30℃；流速：1.0mL/min；等度洗脱：本申请提供的分离方法可以很好地将邻位异构体和间位异构体分离出来。实施例2格列美脲中间体及其异构体(4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯(中间体)及其邻位异构体和间位异构体)的合成方法向烧瓶中加入27.2g(0.10mol)3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-l-N-(2-苯乙基)-甲酰胺，氯磺酸34.95g(0.30mol)，加毕，在80℃搅拌反应5h，HPLC监控反应完全；将反应液加入到200g冰水中，搅拌析出白色固体，过滤，用水洗滤饼得到白色结晶，50℃干燥12h；得到4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯及其邻位、间位异构体共26.2g；将白色结晶用高效液相制备色谱分离，色谱条件如下：色谱柱：AgilentPoroshell120EC-C184.6×150mm，4μm流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝70:30；检测波长：228nm；柱温：30℃；流速：1.0mL/min；得4-[2-(3-乙基-4-甲基-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法，其特征在于，所述分离方法为：利用高效液相制备色谱对反应生成的4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯及其邻位异构体和间位异构体进行分离；/n色谱条件如下：/n色谱柱：EC-C18/n流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝60-80:20-40；/n检测波长：228nm；/n柱温：25-30℃；/n流速：1.0mL/min；/n等度洗脱。/n

【技术特征摘要】
1.一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法，其特征在于，所述分离方法为：利用高效液相制备色谱对反应生成的4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯及其邻位异构体和间位异构体进行分离；
色谱条件如下：
色谱柱：EC-C18
流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝60-80:20-40；
检测波长：228nm；
柱温：25-30℃；
流速：1.0mL/min；
等度洗脱。


2.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述色谱柱的规格为。
AgilentPoroshell120EC-C184.6×150mm，4μm。


3.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝30：70。


4.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述柱温为30℃。


5.一种格列美脲中间体及其异构体的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
取3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-l-N-(2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，郭勇，张婷婷，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11