一种高纯度格列美脲的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度格列美脲的制备方法，具体步骤如下：步骤一，将1‑[4‑[2‑（3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基）‑乙基]‑苯磺酰胺和碳酸钾和加入混合溶剂中并且升温至溶解；步骤二，将步骤一的溶液进行降温析晶，过滤即得到1‑[4‑[2‑（3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基）‑乙基]‑苯磺酰]‑3‑（反式‑4‑甲基环己基）‑脲。本发明专利技术的制备方法得到的格列美脲，纯度大于99.9%，产率高，杂质研究充分并可控，晶型正确且制剂产品质量较好，可以满足人们的使用需求。

A preparation method of high purity glimepiride

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度格列美脲的制备方法
本专利技术涉及药物制备领域，具体是一种高纯度格列美脲的制备方法。
技术介绍
医药行业是我国国民经济的重要组成部分，是传统产业和现代产业相结合，医药行业对于保护和增进人民健康、提高生活质量，为计划生育、救灾防疫、军需战备以及促进经济发展和社会进步均具有十分重要的作用。医药工作者对于药物潜心研究，研制出了许多治疗人类疾病的药物，格列美脲就是其中一种。格列美脲化学名为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，结构式如下：格列美脲是磺酰脲类降糖药，由德国Hoechst开发。1995年格列美脲在瑞典上市，商品名为Amaryl。1996年格列美脲在美国上市，用于治疗II型糖尿病。格列美脲是FDA批准的首个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类降糖药，具有高效、长效的优点，是目前临床评价最好的磺酰脲类降糖药。Hoechst最早于1980年在专利US4379785中披露格列美脲的合成工艺，到目前为止关于格列美脲合成工艺的专利和文献发表数量众多。后发表文献中合成路线大部分基于Hoechst的早期路线进行改进。格列美脲的主流合成路线如下。1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺，结构式为是合成格列美脲的关键中间体，同时也是成品的最主要的降解产物。1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺结晶性质与成品格列美脲类似，成品通过重结晶纯化很难除去。另一方面，在反应后处理和结晶过程中的酸碱条件会促进格列美脲降解成1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺。US2007/255056报道了格列美脲的合成工艺，报道得到的成品中1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺含量达到0.2％。该中间体在成品中的含量在放大反应规模阶段会增加。1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺的纯度对成品格列美脲的纯度影响很大，1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺带入的邻位磺酰化杂质和间位磺酰化杂质带入成品之后很难除去。WO2006/103690报道了格列美脲的公斤级制备工艺，在该专利中，为了纯化中间体1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺进行了两次重结晶，以56％的收率获得了纯度99.5％的1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺，其中间位和邻位异构体含量均在0.2％左右。该中间体的纯化一直是技术难点，如何才能以较高的收率得到纯度99.5％以上，异构体含量较低的产物。Hoechst日本分公司1997年发表的文献ActaCryst.(1997).C53,329-331披露了格列美脲的I晶型，熔点207℃。文献STPPharmaSci.,13(4):281–286.披露了格列美脲的II晶型，熔点为207℃，具有140℃的相变温度，140℃之后转化为I晶型。文献JournalofPharmaceuticalSciences,.101,2012,794对这两种晶型的溶出速度进行了对比，II晶型明显优于I晶型。但是目前尚未有可以制备出高纯度、高产率、晶型正确且制剂产品质量较好的格列美脲生产工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高纯度格列美脲的制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种高纯度格列美脲的制备方法，具体步骤如下：步骤一，将1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺和碳酸钾和加入混合溶剂中并且升温至溶解；步骤二，将步骤一的溶液进行降温析晶，过滤即得到1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲。作为本专利技术进一步的方案：混合溶剂为2-丁酮和丙酮的混合溶剂。作为本专利技术进一步的方案：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺为3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮和2-苯乙基异氰酸酯在甲苯和惰性气体保护气氛下得到3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺，3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺再与HSO3Cl反应得到1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰氯，1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰氯再与氨水反应得到。作为本专利技术进一步的方案：惰性气体保护气氛为氮气气氛或者氢气气氛。作为本专利技术进一步的方案：步骤二中降温析晶的析出晶体加入适量二氯甲烷中并且在15～20℃打浆。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术的制备方法得到的格列美脲，纯度大于99.9％，产率高，杂质研究充分并可控，晶型正确且制剂产品质量较好，可以满足人们的使用需求。附图说明图1为高纯度格列美脲的制备方法中1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺的HPLC谱图。图2为高纯度格列美脲的制备方法中格列美脲粗品的HPLC谱图。图3为高纯度格列美脲的制备方法中格列美脲精制品的HPLC谱图。图4为高纯度格列美脲的制备方法的背景文献中文献ActaCryst.(1997).C53,329-331披露的格列美脲的I晶型的XRPD谱图。图5为高纯度格列美脲的制备方法的背景文献中文献STPPharmaSci.,13(4):281–286.披露了格列美脲的II晶型的XRPD谱图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。实施例一种高纯度格列美脲的制备方法，具体步骤如下：步骤一，制备3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺：预先将甲苯除水，分子筛保存，把甲苯、3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮和2-苯乙基异氰酸酯加入到三口烧瓶中，氮气置换下升温至回流反应，约4个小时HPLC监测反应结束，对反应产物稍稍降温，在水浴温度50℃下减压浓缩，从而除去甲苯，浓缩干之后，加入丙酮，室温搅拌1个小时，降温至0℃左右析晶2-3小时，过滤，滤饼用少量正庚烷淋洗并且抽干，在45℃烘箱中减压烘干，得到3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺，3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度格列美脲的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：/n步骤一，将1-[4-[2-（3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基）-乙基]-苯磺酰胺和碳酸钾和加入混合溶剂中并且升温至溶解；/n步骤二，将步骤一的溶液进行降温析晶，过滤即得到1-[4-[2-（3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基）-乙基]-苯磺酰]-3-（反式-4-甲基环己基）-脲。/n

【技术特征摘要】
1.一种高纯度格列美脲的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤一，将1-[4-[2-（3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基）-乙基]-苯磺酰胺和碳酸钾和加入混合溶剂中并且升温至溶解；
步骤二，将步骤一的溶液进行降温析晶，过滤即得到1-[4-[2-（3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基）-乙基]-苯磺酰]-3-（反式-4-甲基环己基）-脲。


2.根据权利要求1所述的高纯度格列美脲的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为2-丁酮和丙酮的混合溶剂。


3.根据权利要求1或2所述的高纯度格列美脲的制备方法，其特征在于，所述1-[4-[2-（3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基）-乙基]-苯磺酰胺为3-乙基-4-甲基-3-吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜春阳，李惠，谢荣光，裴欣宇，
申请(专利权)人：江苏海悦康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32