【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物合成相关申请的交叉引用本申请是一项国际申请，其要求2018年6月11日提交的美国临时申请62/683,411和2018年12月17日提交的美国临时申请62/780,742的优先权和权益，其中每一项的内容在此全文引入作为参考。专利
本专利技术涉及制备取代的杂环稠合γ-咔啉类化合物的方法，用于制备它们的中间体，以及制备这些中间体的方法，以及包含根据这些方法制备的这些化合物的组合物。
技术介绍
取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物可用作5-HT2受体特别是5-HT2A和5-HT2C受体的激动剂或拮抗剂，用于治疗中枢神经系统疾病，包括肥胖、焦虑、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐惧症和胃肠道疾病，如胃肠道蠕动功能障碍。用于制备对映体纯的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的传统方法涉及芳基肼(例如二氢喹喔啉-1-(2H)-胺、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-胺或2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4(3H)-胺)与适当取代的环酮(...
【技术保护点】
1.制备游离形式或盐形式的式1I化合物的方法：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180611 US 62/683,411;20181217 US 62/780,7421.制备游离形式或盐形式的式1I化合物的方法：
其中：
R是H或C1-4烷基(例如甲基)；
其包括以下步骤：
(a)使游离形式或盐形式的式1E化合物：
其中(i)A选自Br、Cl和I；(ii)R选自H和C1-4烷基(例如甲基)；和(iii)B是保护基；
与(i)选自周期表第8-11族的过渡金属催化剂、(ii)任选的碱、(iii)任选的碱金属碘化物(例如碘化钾)和(iv)任选的单齿或双齿配体反应，形成游离形式或盐形式的式1F的中间体：
其中(i)R选自H和C1-4烷基(例如甲基)；和(ii)B是保护基；
(b)还原式1F化合物的酰胺羰基，得到游离形式或盐形式的式1H的中间体，
其中(i)R选自H和C1-4烷基(例如甲基)；和(ii)B是保护基；和
(c)将式1H化合物的哌啶氮脱保护，得到游离形式或盐形式的式1I化合物，
其中(i)R选自H和C1-4烷基(例如甲基)。
2.制备游离形式或盐形式的式1J化合物的方法：
其中：
R是H或C1-4烷基(例如甲基)；和
Q选自4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基和3-(4-氟苯氧基)丙基，
其包括以下步骤：
(a)使游离形式或盐形式的式1E化合物：
其中(i)A选自Br、Cl和I；(ii)R选自H和C1-4烷基(例如甲基)；和(iii)B是保护基；
与(i)选自周期表第8-11族的过渡金属催化剂、(ii)任选的碱、(iii)任选的碱金属碘化物(例如碘化钾)和(iv)任选的单齿或双齿配体反应，形成游离形式或盐形式的式1F的中间体：
其中(i)R选自H和C1-4烷基(例如甲基)；和(ii)B是保护基；
(b)还原式1F化合物的酰胺羰基，得到游离形式或盐形式的式1H的中间体，
其中(i)R选自H和C1-4烷基(例如甲基)；和(ii)B是保护基；和
(c)将式1H化合物的哌啶氮脱保护，得到游离形式或盐形式的式1I化合物，
其中(i)R选自H和C1-4烷基(例如甲基)；
(d)用合适的烷基化剂将式1I化合物的哌啶氮烷基化，得到游离形式或盐形式的式1J化合物；和任选地
(e)将游离形式的式1J化合物转化为盐形式例如药学上可接受的盐形式、例如酸加成盐形式(例如甲苯磺酸盐形式)的式1J化合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其中A是Br。
4.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中式1E、1F、1H和1I化合物的取代基R是C1-4烷基(例如甲基)。
5.根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中式1E、1F和1H化合物的保护基B是式P-Z的基团，其中P选自CH2、C(O)、C(O)O和S(O)2，且其中Z是任选取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR’其中R’是烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
6.根据权利要求5的方法，其中保护基B是酰基(例如烷酰基或烷氧基羰基)，例如叔丁氧基羰基、苯氧基羰基、乙氧基羰基或甲氧基羰基、或任选取代的苄氧基羰基。
7.根据权利要求6的方法，其中保护基B是乙氧基羰基。
8.根据权利要求1-7中任何一项的方法，其中步骤(a)的过渡金属催化剂是铜催化剂。
9.根据权利要求8的方法，其中步骤(a)的过渡金属催化剂选自CuI、CuBr、CuCl、Cu(OAc)2、Cu2Cl2、CuBr2、CuSO4、Cu2SO4和Cu2O。
10.根据权利要求9的方法，其中过渡金属催化剂是CuI。
11.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中步骤(a)的碱是布朗斯台德碱，例如选自胺碱、醇盐、碳酸盐和磷酸盐、及其混合物。
12.根据权利要求1-11中任何一项的方法，其中步骤(a)包括碱金属碘化物，例如选自碘化钠、碘化钾和碘化锂。
13.根据权利要求1-12中任何一项的方法，其中步骤(a)包括单齿或双齿配体，例如，选自酚配体或胺配体的配体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述配体选自任选取代的1,2-二胺、任选取代的1,2-氨基醇、DBU、DBN或DABCO。
15.根据权利要求14的方法，其中配体是DBU。
16.根据权利要求1-15中任何一项的方法，其中步骤(b)的还原使用选自金属氢化物、硼烷类和有机硼烷类的还原剂完成。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述还原剂是硼烷-THF络合物。
18.根据权利要求1-17中任何一项的方法，其中脱保护步骤(c)是水解，例如酸性或碱性水解。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述水解包括盐酸水溶液。
20.根据权利要求1-19中任...
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