一种四稠环喹喔啉类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术针对现有喹喔啉类化合物结构单一的问题，提供了一种全新型的结构多样的四稠环喹喔啉类衍生物及其制备方法，其结构通式如(I)所示，

A kind of four fused ring quinoxaline derivatives and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种四稠环喹喔啉类衍生物及其制备方法
本专利技术涉及一种四稠环喹喔啉类衍生物及其制备方法，特别是涉及一种5,12-二氢喹啉[2,3-b]喹喔啉类化合物及其制备方法。
技术介绍
含有多元稠环骨架的分子广泛存在于天然产物和合成化合物中，并且拥有显著的生物学和药理学活性。例如，在天然产物中，含有吲哚并喹啉骨架的生物碱cryptolepine具有很好的抗疟疾活性；含有吡啶并咔唑骨架的生物碱ellipticine是天然的DNA拓扑异构酶II抑制剂，具有抗肿瘤活性以及细胞毒活性；含有吡喃并吖啶酮骨架的山油柑碱及其结构改造物具有广谱的抗肿瘤活性。此外，四元稠环骨架也备受药物化学家以及工业界的关注。如WO2010143664、CN104230960中所述，人们合成一系列含有苯并咔唑酮、苯并噻吩并吲哚母核的化合物，并测定其对于间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)的抑制活性；WO2006047017中，合成用作类固醇性激素受体调节剂的新的含杂原子的四环衍生物。一些稠合的N-杂芳烃含有喹喔啉结构片段，该片段本身具有广泛的生物活性。迄今为止，大量喹喔啉衍生物被用于药物或植物检疫。除药用外，喹喔啉衍生物也广泛应用于染料、有机半导体、有机敏化剂等研究中。在光伏领域出现了很多含有喹喔啉结构片段的共轭聚合物，这些聚合物具有较好的光电转换效率。然而，当前合成稠合喹喔啉衍生物的方法存在许多缺点，如使用金属催化剂，反应时间长，反应步骤多。因此，开发一种无过氧化物、无金属催化剂的方法来合成稠合四环喹喔啉衍生物成为一种新的思路。
技术实现思路
本专利技术针对现有喹喔啉类化合物结构单一的问题，提供了一种全新型的结构多样的四稠环喹喔啉类衍生物。在现有文献中，未发现本专利技术所述四稠环喹喔啉类衍生物的报道。进一步，本专利技术还提供所述四稠环喹喔啉类衍生物的制备方法及其应用。一种四稠环喹喔啉类衍生物，其结构通式如(I)所示：式中，A1、A2、A3、A4全部为C；或者A1、A2、A3、A4中的任一个或两个为N，其余为C，并且A1、A2、A3或A4为N时，则不具有相对应的R9、R8、R7或R6取代基；或者A1、A2、A3、A4中的任一个为O，其余为C，并且A1、A2、A3或A4为O时，则不具有相对应的R9、R8、R7或R6取代基，R5选自直链或支链C1-C8烷基，优选直链或支链C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等等。R10和R11相同或不同，选自下列的基团：直链或支链C1-C8烷基，优选直链或支链C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等等；或者R10和R11与它们共同连接的碳原子一起形成具有4-6个环成员的单环，其中包括但不限于环丁基、环戊基和环己基；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9，相同或不同，彼此互相独立，选自下列基团：氢原子、卤素、硝基、腈基、羟基、羧基、氨基、C1-8烷基胺基、二(C1-8烷基)胺基、取代或未取代芳基胺基、二(取代或未取代芳基)胺基、C1-8烷氧基、-O-取代或未取代芳基、-C(＝O)O-C1-8烷基、-OC(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)O-取代或未取代芳基、-OC(＝O)-C1-8取代或未取代芳基、-C(＝O)O-(卤代C1-8烷基)、-OC(＝O)-(卤代C1-8烷基)、磺酸基及其盐，所述芳基优选苯基；Cl-8直链或支链烷基、C2-8直链或支链烯基、C2-8直链或支链炔基、卤代C1-8烷基、卤代C2-8烯基、卤代C2-8炔基，优选Cl-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基、C2-6直链或支链炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基；取代或未取代的苯基、取代或未取代的C5-C6杂芳基，其中杂原子可以是S、O、N中的一种或几种，式-NRaRb、-C(＝O)NRaRb的基团，其中：Ra和Rb与载有它们的氮原子一起形成具有5-6个环成员，其中包括但不限于吡咯烷基、异恶唑烷基、恶唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基。本专利技术一个优选的方案R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9，相同或不同，彼此互相独立，选自下列基团：氢原子、F、Cl、Br、硝基、腈基、羟基、羧基、氨基、甲氧基、-C(＝O)O-CH3、甲基、乙基或丙基。本专利技术一个优选的方案，所述化合物结构中：A1、A2、A3、A4全部为C；或者A1为N，A2、A3、A4为C，并且不具有R9取代基；或者A2为N，A1、A3、A4为C，并且不具有R8取代基；或者A3为N，A1、A2、A4为C，并且不具有R7取代基；或者A4为N，A1、A2、A3为C，并且不具有R6取代基；或者A2和A4为N，A1和A3为C，并且不具有R8和R6取代基；或者A1和A3为N，A2和A4为C，并且不具有R9和R7取代基；或者A1、A2、A3、A4中的任一个为O，其余为C，并且A1、A2、A3或A4为O时，则不具有相对应的R9、R8、R7或R6取代基。本专利技术另一目的在于提供本专利技术所述的四稠环喹喔啉类衍生物的制备方法，将化合物(Ⅴ)与化合物(Ⅵ)在催化剂催化下反应得到化合物(Ⅰ)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A1、A2、A3和A4如上述式(Ⅰ)定义。上述反应所选溶剂选自乙腈、DMF、THF、DMA、DMSO、甲苯中的一种或几种。优选反应温度为0℃～200℃，所用的催化剂为I2、CuO、叔丁基过氧化氢(TBHP)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、四丁基碘化铵(Bu4NI)、KI和双三氟乙酰碘苯(PIFA)中的一种或几种。上述反应中的化合物(Ⅴ)可参考刘海东和吉民等人的方法(TetrahedronLetters,2015,56(18):2332-2335.)制备。化合物(Ⅵ)可商业购买。化合物(Ⅴ)的制备包括如下步骤：(a)将化合物(Ⅱ)和化合物Ⅲ反应得到化合物(Ⅳ)，(b)化合物(Ⅳ)与R5I反应得到化合物(Ⅴ)，R5选自直链或支链C1-C8烷基，上述制备方法中，优选步骤(a)反应体系使用羧酸溶剂，如醋酸；步骤(b)所选溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、THF、甲苯中的一种或几种。本专利技术一个具体的制备方法如下：(a)参照刘海东和吉民等人的方法(TetrahedronLetters,2015,56(18):2332-2335.)，将化合物(Ⅱ)、化合物(Ⅲ)加入到反应瓶中，加入溶剂，加热并搅拌。当反应完成时，将反应液置于冰浴中冷却至0-5℃。向反应液中加入水，加入乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层分别用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，加入无水Na2SO4干燥。将溶剂旋干，得到粗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四稠环喹喔啉类衍生物，其结构通式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种四稠环喹喔啉类衍生物，其结构通式如下：



式中，
A1、A2、A3、A4全部为C；
或者A1、A2、A3、A4中的任一个或两个为N，其余为C，并且A1、A2、A3或A4为N时，则不具有相对应的R9、R8、R7或R6取代基；
或者A1、A2、A3、A4中的任一个为O，其余为C，并且A1、A2、A3或A4为O时，则不具有相对应的R9、R8、R7或R6取代基，
R5选自直链或支链C1-C8烷基；
R10和R11相同或不同，选自下列的基团：直链或支链C1-C8烷基；或者R10和R11与它们共同连接的碳原子一起形成具有4-6个环成员的单环；
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9，相同或不同，彼此互相独立，选自下列基团：氢原子、卤素、硝基、腈基、羟基、羧基、氨基、C1-8烷基胺基、二(C1-8烷基)胺基、取代或未取代芳基胺基、二(取代或未取代芳基)胺基、C1-8烷氧基、-O-取代或未取代芳基、-C(＝O)O-C1-8烷基、-OC(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)O-取代或未取代芳基、-OC(＝O)-C1-8取代或未取代芳基、-C(＝O)O-(卤代C1-8烷基)、-OC(＝O)-(卤代C1-8烷基)、磺酸基及其盐，
Cl-8直链或支链烷基、C2-8直链或支链烯基、C2-8直链或支链炔基、卤代C1-8烷基、卤代C2-8烯基、卤代C2-8炔基，
取代或未取代的苯基、取代或未取代的C5-C6杂芳基，其中杂原子选自S、O、N中的一种或几种，
式-NRaRb、-C(＝O)NRaRb的基团，其中：Ra和Rb与载有它们的氮原子一起形成具有5-6个环成员的环。


2.根据权利要求1所述的四稠环喹喔啉类衍生物，其特征在于所述R5选自直链或支链C1-C6烷基；
R10和R11相同或不同，选自下列的基团：直链或支链C1-C6烷基；或者R10和R11与它们共同连接的碳原子一起形成环丁基、环戊基或环己基；
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9，相同或不同，彼此互相独立，选自下列基团：
氢原子、卤素、硝基、腈基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、取代或未取代芳基胺基、二(取代或未取代芳基)胺基、C1-6烷氧基、-O-取代或未取代芳基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-OC(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)O-取代或未取代芳基、-OC(＝O)-C1-6取代或未取代芳基、-C(＝O)O-(卤代C1-6烷基)、-OC(＝O)-(卤代C1-6烷基)、磺酸基及其盐，Cl-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基、C2-6直链或支链炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基，
取代或未取代的苯基、取代或未取代的C5-C6杂芳基，其中杂原子选自S、O、N中的一种或几种，
式-NRaRb、-C(＝O)NRaRb的基团，其中：Ra和Rb与载有它们的氮原子一起形成具有5-6个环成员的环，选自吡咯烷基、异恶唑烷基、恶唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基或二氮杂环庚烷基。


3.根据权利要求2所述的四稠环喹喔啉类衍生物，其特征在于：
R1、R2、R3...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉民，张勇，刘海东，宗玺，李锐，
申请(专利权)人：苏州东南药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32