作为NIK抑制剂的新取代的氮杂吲哚啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且特别涉及可用于治疗如癌症、炎性病症、代谢障碍以及自身免疫病症等疾病的NF‑κB诱导性激酶(NIK‑也称为MAP3K14)的抑制剂。本发明专利技术还针对包含此类化合物的药物组合物，并且针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗如癌症、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代谢障碍、以及自身免疫病症等疾病的用途。

New substituted azaindoline derivatives as Nik inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NIK抑制剂的新取代的氮杂吲哚啉衍生物
本专利技术涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且特别涉及可用于治疗如癌症(特别是包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的B细胞恶性肿瘤)、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代谢障碍、以及自身免疫病症等疾病的NF-κB诱导性激酶(NIK，也称为MAP3K14)的抑制剂。本专利技术还针对包含此类化合物的药物组合物，并且针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗如癌症、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代谢障碍、以及自身免疫病症等疾病的用途。
技术介绍
本专利技术涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且特别涉及可用于治疗疾病(如癌症和炎性病症)的NF-κB诱导性激酶(NIK-也称为MAP3K14)的抑制剂。核因子-κB(NF-κB)是调节参与免疫应答、细胞增殖、粘附、细胞凋亡以及癌发生的不同基因的表达的转录因子。NF-κB依赖性转录活化是一种通过连续事件(包括磷酸化和蛋白质降解)进行的紧密控制的信号传导途径。NIK是一种调节NF-κB途径活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。存在两种NF-κB信号传导途径，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170706 EP 17180010.51.一种具有式(I)的化合物：



其互变异构体或立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4或N；
R4表示氢或卤素；
R5表示卤素、氰基、Het3a、-NR6aR6b、或-OR7；
R6a表示氢或C1-4烷基；
R6b表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Het4、
-S(＝O)2-C1-4烷基、被一个选自由-OH和-NR16aR16b组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基、或被一个选自由-OH和-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R7表示氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-NR8aR8b、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、
-P(＝O)2-OH、-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1、或-C1-4烷基-Het3b；
R8a表示氢或C1-4烷基；
R8b表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R9表示C1-6烷基、或被一个选自由-NH2、-COOH和Het6组成的组的取代基取代的C1-6烷基；
R16a和R16b各自独立地表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，
-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基，被一个、两个或三个卤素原子取代的-O-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，
-O-C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，R18，R21，-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，-NH-C(＝O)-Het1g，-NR17aR17b，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C1-4烷基，被一个R18取代的C1-4烷基，C2-6烯基，被一个R13取代的C2-6烯基，C2-6炔基，及被一个R13取代的C2-6炔基；
R10表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b或Het2；
R18表示含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环，其中所述5-元芳香族环可以任选地被一个选自由C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代；
R21表示3,6-二氢-2H-吡喃-4-基或1,2,3,6-四氢-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氢-4-吡啶基在N-原子上可以任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个、两个或三个杂原子的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个、两个或三个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、及被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、NH2、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7和Het8各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7和Het8含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、及被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)2；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：



(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，或表示N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，该环任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基和Het7，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基-OH；
R11b表示氢，Het1e，C1-4烷基，-C1-4烷基-Het5，-C1-4烷基-Het8，被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基，或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、或-C(＝O)-Het1f；
R12表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20b)-C1-4烷基、C3-6环烷基、Ar2、或Het1c；
Ar1表示任选地被一个羟基取代的苯基；
Ar2表示任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
Het3a、Het3b、Het5、Het6和Het1f各自独立地表示具有式(c-1)的杂环基：



(c-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(c-1)含有一个另外的N-原子的情况下，所述另外的N-原子可以任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代，并且
其中(c-1)在一个或两个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、
C1-4烷基和C3-6环烷基；
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a和R19a各...

【专利技术属性】
技术研发人员：G海因德，C麦克劳德，SE曼，JJ库拉戈夫斯基，I斯坦斯菲尔德，OAG凯罗勒，VS彭赛列，GM格罗斯，E雅各比，L米尔佩尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE