一种邻苯二甲酰亚胺类选择性雄激素受体降解剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类含1,2,3‑三氮唑基的邻苯二甲酰亚胺类嵌合分子、其制备方法及其作为选择性雄激素受体（AR）抑制剂在抗AR高表达癌症领域的应用，属于药物化学领域。其具有如下结构通式：

A phthalamide selective androgen receptor degradation agent and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种邻苯二甲酰亚胺类选择性雄激素受体降解剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类含1,2,3-三氮唑基的邻苯二甲酰亚胺类嵌合分子、其制备方法及其作为选择性雄激素受体(AR)降解剂在抗前列腺癌领域的应用。
技术介绍
前列腺癌(Prostatecancer,PCa)多发于老年男性,是一种常见的中老年男性泌尿生殖系统恶性肿瘤，在全球范围内的发病率仅次于肺癌，高居癌症发病率第二位，死亡率在所有男性恶性肿瘤中排第六位。PCa治疗药物市场在全球范围内以15-20％的年速率增长。手术去势或药物去势的雄激素剥夺疗法是晚期前列腺癌的治疗标准，但经过治疗中位时间14-30个月过后，几乎所有的患者病变都会由雄激素依赖性前列腺癌(HDPC)发展成为雄激素非依赖性前列腺癌(HIPC)，也称去势抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostatecancer，CRPC)，患者中位生存期少于20个月，从而导致内分泌治疗失败，使得抗雄激素治疗对此类患者基本没有任何效果，患者最终死于前列腺癌；每年约50,000名患者将患上转移性疾病，其被称为转移性CRPC(mCRPC)。治疗CRPC进展最主要的障碍是通过LBD起作用的AR信号传导拮抗剂(如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿比特龙)无法抑制通过N端域(NTD)依赖性组成活性AR-SV驱动的生长。CRPC患者目前尚无有效的治疗方法，尽管其发生发展的相关分子生物学机制还未完全明确，但大量的研究显示在80％的晚期CRPC中AR存在高表达。降解剂分子通过直接靶向降解AR，从而在AR水平真正阻断这一通路，可能是治疗CRPC一种潜在的替代策略。2004年，欧文·罗斯、阿龙·切哈诺沃和阿夫拉姆·赫什科因发现了泛素调解的蛋白质降解过程而获得了诺贝尔化学奖。2008年，Crews课题组报道了nutlin3a与E3连接酶Mdm2有很高的结合力(Ki)，Ki值在nmol·L-1水平，他们将雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺类似物用聚乙二醇Linker与nutlin3a共价连接生成PROTAC分子(结构如下)，在雄激素高表达的细胞中证明嵌合体可以有效地降解AR，并在加入蛋白酶体抑制剂后可以阻止AR的降解，证明该过程是经过泛素-蛋白酶体途径发生。基于Mdm2的E3连接酶介导AR靶向降解PROTAC.
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新型邻苯二甲酰亚胺类雄激素受体降解剂及其制备方法；另一目的在于提供其作为制备抗前列腺癌先导化合物的应用。本专利技术所述的邻苯二甲酰亚胺类雄激素受体降解剂的具体通式如下：其中R为C0-10直链烷基、苯基；m＝1-6；R1为-(CH2)a-，-(CH2CH2O)b-，-(CH2CH2CH2O)c-，a＝1-10，b＝1-10，c＝1-10；W为O或者S原子；通式I中优选：R为苯基或者C1-5直链烷基；m＝1或2；W为O或者S原子；R1为-(CH2)a-，-(CH2CH2O)b-，-(CH2CH2CH2O)c-，a＝1-5,b＝1-5，c＝1-2；优选如下化合物：本专利技术所述的一类含三唑基的邻苯二甲酰亚胺类化合物主要通过下列方法制备：1、通式II化合物的制备方法：如下通式II化合物为合成通式I化合物的中间体，R为对位取代的苯基或者直链烷基；m＝1-6，结构为的烷基链可以为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等；W为O或者S原子；溶剂中，将商业可得的4-氟-2-三氟甲基苯腈和5,5-二甲基海因在碱性条件下发生亲电取代反应，所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等中的一种；所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二氧六环、甲醇、乙醇其中之一或者任意两种混合，柱层析或重结晶等提纯得到中间体1，重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、乙醚、正己烷中的一种或其中两种混合物，然后中间体1与不同长度的二溴烷烃或者苯基叠氮在碱性条件下发生亲核取代反应，所用碱为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种；所用溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇中的一种，最后与叠氮钠在加热的条件下发生亲核取代反应，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯/水、丙酮/水中的一种，所得产物L-1和L-2经柱层析提纯得到纯产品。溶剂中，将商业可得的2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐在碱性条件下分别与溴烷醇和苄溴叠氮发生亲核取代反应分别得到中间体3或4。所用碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等中的一种；所用溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇中的一种；中间体3或4与氰基苯代异硫酸氰酯在碱性条件下与乙内酰发生环化反应，所用碱为三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种，所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等中的一种；所得产物L-3和L-4经柱层析或者重结晶等提纯得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、乙醇、丙酮中的一种或其中两种的混合物。本专利技术提供了上述化合物的制备方法，通过以下反应路线合成：2、通式III化合物的制备方法：如下通式III化合物为合成通式I化合物的中间体，R1为C1-10的直链烷基或者C1-5聚烷基二醇链。溶剂中，将商业可得的3-羟基苯二甲酸酐和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐在醋酸和醋酸酐加热的条件下反应，所得产物在水中重结晶提纯得中间体10，然后与不同链长的烷基或聚烷基二醇链的对甲基苯磺酸酯炔基中间体在碱性条件下发生烷基化反应，所用碱为碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氧六环、四氢呋喃等中的一种；所得产物经柱层析或者重结晶等提纯得到纯产品，重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、乙醚、异丙醚等中的一种或者两种混合。本专利技术提供了上述化合物的制备方法，通过以下反应路线合成：3、通式I化合物的制备方法有机溶剂中，通式II化合物和通式III化合物在CuSO4/抗坏血酸钠、CuI/有机碱或Cu/CuSO4条件下发生1,3-环加成反应，所用的碱为二异丙基乙基胺，三乙胺；所用的有机溶剂为乙腈，四氢呋喃/水，叔丁醇/水，N,N-二甲基甲酰胺/水，甲醇/水等；反应温度在0-120℃之间，通常在室温下进行。所得产物经重结晶或者柱层析等提纯得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或者两种混合物。本专利技术提供了上述化合物的制备方法，通过以下反应路线合成：本专利技术所述化合物是一种靶向蛋白水解嵌合体(PROTACs)，它们能够选择性诱导AR蛋白降解。本专利技术优点：通过1,2,3-三氮唑Linker将AR非甾体拮抗剂和E3连接酶复合体cereblon蛋白配体连接获得双功能小分子。与现有的技术相比，本专利技术首次利用点击化学将1,2,3-三氮唑活性单元与E3连接酶配体邻苯二甲酰亚胺和AR配体结合形成靶向嵌合分子，简单高效，绿色环保的合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含1,2,3-三氮唑基的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于：结构通式如下：/n

【技术特征摘要】
1.含1,2,3-三氮唑基的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于：结构通式如下：



其中R为C0-10直链烷基，苯基；
m＝1-6；
R1为-(CH2)a-，-(CH2CH2O)b-，-(CH2CH2CH2O)c-，a＝1-10，b＝1-10，c＝1-10；
W为O或者S原子。


2.如权利要求1所述的含1,2,3-三氮唑基的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于：通式I中选：R为苯基或者C1-5直链烷基；m等于1或2；W为O或者S原子；R1为-(CH2)a-，-(CH2CH2O)b-，-(CH2CH2CH2O)c-，a＝1-5，b＝1-5，...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐霞，刘宏民，可钰，梁坚家，谢航，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41