包含ALK抑制剂和SHP2抑制剂的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及用于同时或相继施用的药物组合，所述药物组合包含呈游离形式的ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，呈游离形式的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地药学上可接受的载体；涉及这种组合在治疗增殖性疾病中的用途；并且涉及治疗患有增殖性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的这种组合。

Drug combinations containing ALK inhibitors and SHP2 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含ALK抑制剂和SHP2抑制剂的药物组合
本专利技术涉及药物组合，该药物组合包含作为组合配偶体之一的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂；这种组合在治疗增殖性疾病(如癌症，特别是非小细胞肺癌(NSCLC))中的用途；以及治疗患有增殖性疾病(如癌症，特别是非小细胞肺癌)的受试者的方法，该方法包括施用治疗有效量的这种组合。
技术介绍
靶向间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排肺癌的高效和高选择性抑制剂已经用于治疗患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。然而，尽管有这些治疗选择，但仍存在抗性病例。对这些选择性抑制剂的抗性可以通过多种机制发展，如通过ALK中的继发突变，或激活补偿性信号传导途径。因此，仍然需要有效且安全的治疗剂来治疗此类抗性病例。
技术实现思路
本专利技术提供了可以用于治疗癌症(特别是ALK重排(即，ALK阳性)癌症，如非小细胞肺癌(NSCLC))的药物组合与治疗方法。该癌症也可以对ALK抑制剂有抗性；例如，由于激活的旁路信号传导途径(脱靶抗性)。我们发现，共同靶向ALK和SHP2扩增了ALK抑制剂的抗增殖作用，即便在ALK抗性癌症中也是如此。我们还发现，涉及使用ALK抑制剂和SHP2抑制剂的组合共同靶向ALK和SHP2的方法降低细胞的RAS-GTP负载潜力并抑制磷酸化ERK反弹，这甚至可以克服ALK重排癌症(如NSCLC)的脱靶抗性。本专利技术分别单独地或组合地提供以下方面、有利特征和具体实施例，如以下项目所列出：项目1：一种药物组合，包含：(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。项目2：根据项目1所述的药物组合，还包含至少一种药学上可接受的载体。项目3：一种药物组合物，包含根据项目1或2所述的药物组合，以及至少一种药学上可接受的载体。项目4：根据项目1或2所述的药物组合，或根据项目3所述的药物组合物，其中该ALK抑制剂或其药学上可接受的盐和该SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以联合治疗有效量提供，用于在癌症的治疗中使用。项目5：根据项目4所述的药物组合，或根据项目4所述的药物组合物，其中该ALK抑制剂或其药学上可接受的盐和该SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以协同有效量提供，用于在癌症的治疗中使用。项目6：一种商业包装，包含根据项目1至5中任一项所述的药物组合或药物组合物，连同用于同时或相继施用该药物组合或药物组合物的说明书，用于在癌症的治疗中使用。项目7：根据项目4或5所述的药物组合、根据项目4或5所述的药物组合物、或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是ALK阳性癌症。项目8：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。项目9：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。项目10：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。项目11：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装。项目12：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是对该药物组合的ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。项目13：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是特征在于对ALK抑制剂有ALK非依赖性抗性的ALK阳性癌症。项目14：根据项目1或2所述的药物组合、根据项目3所述的药物组合物或根据项目6所述的商业包装，用于作为药物使用。项目15：根据项目1或2所述的药物组合、根据项目3所述的药物组合物或根据项目6所述的商业包装，用于在癌症的治疗中使用。项目16：根据项目1或2所述的药物组合、根据项目3所述的药物组合物或根据项目6所述的商业包装在制造用于治疗癌症的药物中的用途。项目17：一种治疗受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的：(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。项目18：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是ALK阳性癌症。项目19：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。项目20：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。项目21：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。项目22：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是对ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。项目23：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是对该药物组合的ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。项目24：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是特征在于对ALK抑制剂有ALK非依赖性抗性的ALK阳性癌症。项目25：根据项目1或项目2所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合，包含：/n(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及/n(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170110 US 62/444,4931.一种药物组合，包含：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的药物组合，还包含至少一种药学上可接受的载体。


3.一种药物组合物，包含如权利要求1或权利要求2所述的药物组合，以及至少一种药学上可接受的载体。


4.如权利要求1或2所述的药物组合，或者如权利要求3所述的药物组合物，其中所述ALK抑制剂或其药学上可接受的盐和所述SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以联合治疗有效量提供，用于在癌症的治疗中使用。


5.如权利要求4所述的药物组合，或者如权利要求4所述的药物组合物，其中所述ALK抑制剂或其药学上可接受的盐和所述SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以协同有效量提供，用于在癌症的治疗中使用。


6.一种商业包装，包含如权利要求1至5中任一项所述的药物组合或药物组合物，连同用于同时或相继施用所述药物组合或药物组合物的说明书，用于在癌症的治疗中使用。


7.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是ALK阳性癌症。


8.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。


9.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。


10.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。


11.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是对ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。


12.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是对所述药物组合的所述ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。


13.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是特征在于对ALK抑制剂有ALK非依赖性抗性的ALK阳性癌症。


14.如权利要求1或2所述的药物组合、如权利要求3所述的药物组合物或如权利要求6所述的商业包装，用于作为药物使用。


15.如权利要求1或2所述的药物组合、如权利要求3所述的药物组合物或如权利要求6所述的商业包装，用于在癌症的治疗中使用。


16.如权利要求1或2所述的药物组合、如权利要求3所述的药物组合物或如权利要求6所述的商业包装在制造用于治疗癌症的药物中的用途。


17.一种治疗受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。


18.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是ALK阳性癌症。


19.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。


20.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。


21.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。


22.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是对ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。


23.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是对所述药物组合的所述ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。


24.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是特征在于对ALK抑制剂有ALK非依赖性抗性的ALK阳性癌症。


25.如权利要求1或权利要求2所述的药物组合，如权利要求3所述的药物组合物，如权利要求6所述的商业包装，如权利要求4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合，如权利要求4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合物，如权利要求4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的商业包装，如权利要求16或18至24中任一项所述的药物组合的用途，如权利要求16或18至24中任一项所述的药物组合物的用途，如权利要求16或18至24中任一项所述的商业包装的用途，或者如权利要求17至24中任一项所述的治疗癌症的方法，其中所述ALK抑制剂选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼；





26.如权利要求1或权利要求2所述的药物组合，如权利要求3所述的药物组合物，如权利要求6所述的商业包装，如权利要求4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合，如权利要求4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合物，如权利要求4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的商业包装，如权利要求16或18至24中任一项所述的药物组合的用途，如权利要求16或18至24中任一项所述的药物组合物的用途，如权利要求16或18至24中任一项所述的商业包装的用途，或者如权利要求17至24中任一项所述的治疗癌症的方法，其中所述ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)。


27.如权利要求1、2、25或26中任一项所述的药物组合，如权利要求3、25或26中任一项所述的药物组合物，如权利要求6、25或26中任一项所述的商业包装，如权利要求4、5、7至15或18至26中任一项所述使用的药物组合，如权利要求6中任一项所述使用的药物组合物，如权利要求14、15或18至26中任一项所述使用的商业包装，如权利要求16或18至26中任一项所述的药物组合的用途，如权利要求16或18至26中任一项所述的药物组合物的用途，如权利要求16或18至26中任一项所述的商业包装的用途，或者如权利要求17至26中任一项所述的治疗癌症的方法，其中所述SHP2抑制剂选自：
6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
6-(4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-胺；
(R)-8-(6-氨基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4....

【专利技术属性】
技术研发人员：L·达尔代伊阿尔哈兰蒂斯，J·A·恩格尔曼，郝淮湘，李昉，M·J·拉马尔切，王慧琴，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，通用医院公司以麻省总医院名义经营，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH