囊内注射抗肿瘤颗粒治疗上皮囊肿制造技术

本文公开了在受试者中通过囊内注射包含抗肿瘤颗粒的组合物治疗上皮囊肿(包括胰腺囊肿)的方法，所述抗肿瘤颗粒包括紫杉烷颗粒，例如紫杉醇颗粒和多西他赛颗粒。

Intrathecal injection of antineoplastic granules in the treatment of epithelial cyst

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】囊内注射抗肿瘤颗粒治疗上皮囊肿交叉引用本申请要求于2017年6月9日提交的美国临时专利申请序列号62/517,711的优先权，其全部内容通过引用合并于此。专利
本专利技术总体上涉及上皮囊性肿瘤(囊肿)的治疗。
技术介绍
囊性肿瘤(囊肿)是体内的异常囊，其可以充满液体或半固体物质。囊肿可在身体的任何部位形成，包括骨骼、器官和软组织。通常，囊肿是非癌性的(良性)，但是良性囊肿可能是癌前性的，并变成恶性生长。上皮囊肿是具有上皮内层的囊肿。上皮囊肿的例子包括胃肠道囊肿，例如肝囊肿、胰腺囊肿、脾囊肿、结肠囊肿；泌尿系统性囊肿，例如肾囊肿、附睾囊肿、前列腺囊肿；妇科囊肿，例如卵巢囊肿和阴道囊肿；头颈部囊肿，例如甲状腺囊肿、甲状旁腺囊肿和其他头颈部囊肿；以及其他囊肿，例如腘窝囊肿(Baker’scysts)、肺囊肿、淋巴囊肿和心包囊肿。由于横断面成像和常规检查的改善，胰腺囊性肿瘤的检出频率越来越高(Pitman2010)。粘液性胰腺囊性肿瘤约占所有胰腺囊性肿瘤的75％，分为两类：导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)和粘液性囊性肿瘤(MCN)。两种类型的粘液性胰腺肿瘤均可能出现腹痛、胰腺炎、黄疸、体重减轻、吸收不良、恶心、呕吐和可触及的腹部肿块等症状(Tanaka2005；Muthusamy2016)。通常，囊肿根本不表现出任何症状，由于其他原因在检查患者时成像改善，因此偶然发现了囊肿。粘液性胰腺囊性肿瘤具有恶性潜能，因此每个被诊断的患者都有发展成胰腺癌的风险(Farrell2015；Sarr2000)。在一项针对401名胰腺囊肿患者的研究中，切除的囊肿中有11％包含浸润性癌(Ferrone2009)。被诊断为IPMN的患者有40％的机会浸润性癌，而58％的患者具有潜在的恶性特征，而患有MCN的患者则具有10％至50％的恶性风险(Greer2016；Allen2007)。为避免进展为侵袭性且致命性疾病的胰腺癌，应仔细评估所有粘液性胰腺囊肿患者并提供治疗(NationalCancerInstitute2016；Fernández-delCastillo1995)。粘液性胰腺囊肿的一种新兴治疗方法是通过内镜超声引导下细针穿刺术(EUS-FNA)进行囊肿液抽吸，然后用内镜超声引导下(EUS引导)灌洗乙醇作为消融剂，以通过膜裂解、蛋白质变性和血管闭塞而诱导细胞死亡(Jani2011；DeWitt2009)。然而，检查对乙醇注射液的囊肿体积反应的研究未能标准化其技术和乙醇浓度/体积，Gómez进行的一项为期十年的研究(Gómez2016)表明，只有9％的患者经历了完整的囊肿消退(Gómez2016；Kirtane2016)。关于当前胰腺囊肿的治疗方法和实践存在争议(Farrell2013，Tanaka2016，McGrath2017)。当前用于确定粘液性囊肿中恶性肿瘤的方法提供了不可靠的结果。如果不切除，很难确定囊肿的组织学。约25％的非手术组织学诊断不准确。医生通过建议患有囊肿的患者(具有例如症状、细胞学阳性、壁瘤或大于3cm的特征)，进行手术切除，以弥补这一不足(Pitman2010)。由于担心粘蛋白渗漏、胰瘘和复发，对有创和无创MCN和IPMN的标准外科手术治疗是胰腺切除术并淋巴结清扫术，而非局灶性非解剖性切除术或无淋巴结清扫术或脾切除术的切除术(Tanaka2012)。在对37个高容量中心(2694例患者)的研究中，据报道胰腺切除术的死亡率为1.3％，在80岁以上的患者中增加至3.0％，总体并发症发生率从20.0％到72.2％(Tamirisa2016)。在可以诊断为恶性肿瘤率低于3％的患者中，胰腺切除术导致的死亡风险高于恶性肿瘤(Allen2007)。即使在手术后，囊肿的复发率也可能高达20％(Tanaka2012)。然而，未观察到的囊肿可能在观察时发展为恶性疾病(Allen2007)。
技术实现思路
本专利技术提供了本领域中上述限制和不足的解决方案，涉及通过将抗肿瘤颗粒(例如紫杉烷颗粒)直接注射到囊肿中(囊内注射)的囊性肿瘤(囊肿)的治疗，特别是包括胰腺囊肿在内的上皮囊肿的治疗。当将抗肿瘤颗粒的组合物例如紫杉烷颗粒(例如紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒)注射入囊肿中时，抗肿瘤颗粒在囊肿中的存留时间比注射入囊肿中的抗肿瘤药的溶液更长，因为溶液会更容易、更快速地由机体从囊肿中清除。尽管不受理论的束缚，但据推测，与抗肿瘤药的溶液相比，使用抗肿瘤药颗粒导致药效增加和毒性降低，其原因至少部分是抗肿瘤药从悬浮颗粒中的缓慢释放。还推测由于抗肿瘤颗粒的物理特性，其可以包埋在囊肿的内部上皮内层之内或之上，导致与使用溶液或白蛋白包被的颗粒相比更长的停留时间。将抗肿瘤颗粒的悬浮液直接灌注(instillation)到胰腺囊肿中会产生积存效应(depoteffect)，其中抗肿瘤剂从颗粒中缓慢释放到囊肿中，导致抗肿瘤剂的局部暴露时间延长。胰腺清除率降低，全身抗肿瘤剂水平降低，进一步限制了全身毒性。在一个优选的实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒，例如紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒。在本专利技术的一个方面，公开了一种治疗上皮囊肿的方法，该方法包括将包含有效量的抗肿瘤颗粒的组合物直接注射到囊肿中(囊内注射)，从而治疗上皮囊肿，其中所述颗粒具有的平均粒径(数字)为0.1微米至5微米。在优选的实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。在一些实施方案中，抗肿瘤剂的颗粒具有的平均粒度(数字)为0.1微米至1.5微米。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒。在一些实施方案中，组合物和紫杉烷颗粒不包括白蛋白。在其他实施方案中，紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒。在一些实施方案中，上皮囊肿是胰腺囊肿，例如粘液性胰腺囊肿。在一些实施方案中，在通过注射组合物治疗后，上皮囊肿的体积/大小减小、生长速率降低、被消除或被消融。在一些实施方案中，在注射组合物后减轻与上皮囊肿相关的疼痛。在本专利技术的另一方面，公开了试剂盒，其包含：(a)第一小瓶，其包含紫杉烷颗粒；(b)第二小瓶，其包含药学上可接受的水性载体和表面活性剂；(c)通过以下方式将抗肿瘤颗粒重构为可用于囊内注射的混悬液的说明：将第一小瓶和第二小瓶的内容物合并以形成混悬液，并任选地用稀释剂稀释混悬液。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至1.5微米。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酸酯。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒。在其他实施方案中，紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒。另外，在本专利技术的内容中公开了以下实施方案1至39：实施方案1是一种治疗上皮囊肿的方法，该方法包括将包含有效量的抗肿瘤颗粒的组合物直接注射入囊肿中，从而治疗上皮囊肿，其中所述颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至5微米。实施方案2是实施方案1的方法，其中所述组合物还包含液体载体，并且其中所述组合物包含分散在所述载体中的抗肿瘤颗粒的悬浮液。实施方案3是实施方案2的方法，其中所述载体是水性载体。实施方案4是实施方案3的方法，其中所述水性载体包含0.9％盐溶液。...

【技术保护点】
1.一种治疗上皮囊肿的方法，所述方法包括将包含有效量的抗肿瘤颗粒的组合物直接注射入所述囊肿中，从而治疗所述上皮囊肿，其中所述颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至5微米。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170609 US 62/517,7111.一种治疗上皮囊肿的方法，所述方法包括将包含有效量的抗肿瘤颗粒的组合物直接注射入所述囊肿中，从而治疗所述上皮囊肿，其中所述颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至5微米。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含液体载体，并且其中所述组合物包含分散在所述载体中的所述抗肿瘤颗粒的悬浮液。


3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述载体是水性载体。


4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述水性载体包括0.9％盐溶液。


5.根据权利要求3或4中任一项所述的方法，其中，所述水性载体包含表面活性剂。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述聚山梨酸酯为聚山梨酸酯80，并且其中所述聚山梨酸酯80以约0.01％v/v至约1％v/v的浓度存在于所述水性载体中。


8.根据权利要求3至7中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含稀释剂，其中所述载体和所述稀释剂形成混合物，并且其中所述组合物是分散在所述载体/稀释剂混合物中的抗肿瘤颗粒的悬浮液。


9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述稀释剂是0.9％盐溶液。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。


11.根据权利要求10的方法，其中所述紫杉烷颗粒包含至少95％的紫杉烷，其中所述紫杉烷颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至1.5微米，并且其中所述组合物和紫杉烷颗粒不包括白蛋白。


12.根据权利要求10至11中任一项所述的方法，其中，所述组合物中紫杉烷颗粒的浓度为约6mg/mL至约15mg/mL。


13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒。


14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述紫杉醇颗粒具有的比表面积(SSA)为至少18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、32m2/g、34m2/g或35m2/g；或约18m2/g至约50m2/g。


15.根据权利要求13至14中任一项所述的方法，其中，所述紫杉醇颗粒具有0.05g/cm3至0.15g/cm3的堆积密度(未振实)。


16.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中，所述紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒。


17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述多西他赛颗粒的比表面积(SSA)为至少18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、35m2/g、40m2/g、或42m2/g；或约18m2/g至约60m2/g。


18.根据权利要求16至17中任一项所述的方法，其中，所述多西他赛颗粒具有0.05g/cm3至0.15g/cm3的堆积密度(未振实)。


19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中，在注射所述组合物之前，从所述囊肿中抽出囊肿液。


20.根据权利要求19所述的方法，其中，注射入所述囊肿的所述组合物的体积等于从所述囊肿中去除的囊肿液的体积。


21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述上皮囊肿是胰腺囊肿。


22.根据权利要求21所述的方法，其中所述胰腺囊肿是粘液性胰腺囊肿。


23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中，所述组合物的所述注射通过内镜超声引导下细针注射(EUS-FNI...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·迪泽雷加，M·贝特佐，C·戴瑟度，S·坎贝尔，M·麦卡洛里，M·亚科布奇，H·毛尔哈特，
申请(专利权)人：克里蒂泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US